La enfermedad causada por el coronavirus (SARS-CoV-19) hasta el 29/09/21 ha ocasionado 233.499.513 casos confirmados, de los cuales 4.777.620 han fallecido (2%). Algunos comentan que la pandemia ha causado en los Estados Unidos más muertes que los acaecidos por la gripe española.
La meta de alcanzar una adecuada cobertura en los programas de inmunización contra esta pandemia, con el fin de disminuir la mortalidad y la transmisión viral en el planeta es un asunto alta prioridad, sin embargo, a la vez es muy complejo. Su análisis contempla la relación entre distintos factores como son: la respuesta inmunológica al virus y a la vacuna, la combinación de vacunas, la dosis de refuerzo y el calendario o esquema de vacunación. Profundizaremos en estos factores con la idea de reflexionar sobre las estrategias de inmunización para afrontar esta inusitada pandemia.
1.- Respuesta inmunológica a la infección y a la vacuna contra la covid-19
Es indiscutible y, a la vez, prioritario conocer el tipo de respuesta inmunológica y la eficacia de la infección sintomática originada por el SARS-CoV-19 y por la vacuna para analizar la evolución de la pandemia y la aparición de variantes de este coronavirus, en un contexto tan complejo que ha requerido un avance científico a una velocidad vertiginosa, porque, cada minuto, aparece nueva información que requiere ser incorporada en el análisis global de este atropellado evento. Es muy difícil estar al día en las actuales circunstancias.
Al mismo tiempo, la infección natural y la inmunización recorren dos caminos diferentes hacia la inmunidad, por lo que es muy útil la comparación de ambos caminos. El sistema inmune innato e inespecífico es la primera barrera de defensa del organismo y el sistema adaptativo es específico, se genera a partir del antígeno, es muy complejo, amén de que ambos son diferentes en la infección y en la vacunación. Veremos qué pasa con cada camino.
.- Respuesta inmune a la infección natural:
En general, la respuesta evaluada en pacientes convalecientes de la COVID-19 indica, en la mayoría de los casos, la producción de inmunidad humoral (IgA, IgM e IgG) y neutralizante (NAb) específicas para la proteína S de la espiga, cuya función es habilitar la penetración del virus a la célula. De aquí, que la proteína S sea el blanco/diana para las vacunas. El otro tipo de respuesta generada es la mediada por células, B y T, cuyo objetivo, además de la proteína S, son otras proteínas antigénicas del virus.
Anticuerpos IgA en las fosas nasales y garganta se correlacionan con protección y pueden contribuir con la reducción de la transmisión viral. Los anticuerpos neutralizantes están presentes en la mayoría de las personas después de la infección y se correlacionan con protección, carga viral y gravedad de la enfermedad. Se han tomado como indicadores de una buena respuesta. A la par, el SARS-CoV-2 se puede propagar sin haber salido de la célula al medio extracelular por lo que es muy importante la participación de las células T para que actúen destruyendo las células infectadas, al igual que simultáneamente contribuyen con otras respuestas inmunológicas.
Por otro lado, la inmunidad innata, no específica, juega un papel importante en la aparición de variantes porque es la primera barrera a la que se enfrenta el virus, en donde la producción de interferones es fundamental para la efectividad de respuesta.
En fin, sin entrar en detalles, los estudios muestran una fuerte y robusta respuesta inmunológica que se correlaciona con protección en la enfermedad por este coronavirus.
.- ¿Cuánto dura esta respuesta?
En los primeros meses de la pandemia, los estudios mostraron disparidad en sus resultados, algunos mostraban que la inmunidad post-infección declinaba a los 3 meses, pero otros indicaban que su duración después de la infección, al menos de los anticuerpos NAb, oscilaba entre 6 y 8 meses. Sin embargo, era prematuro saber si podrían durar más porque el tiempo transcurrido desde el comienzo de la pandemia hasta los estudios limitaba ese análisis.
Recientemente, una investigación, realizada en Francia y publicada en The Lancet (agosto, 2021), muestra resultados prometedores con respecto a la protección inducida por la enfermedad por SARS-CoV-19. El estudio fue realizado en 393 trabajadores sanitarios que sufrieron infección primaria por la COVID-19 (positivos) y 916 que no fueron infectados (negativos), los cuales fueron seguidos prospectivamente durante 13 meses. Los resultados mostraron una moderada disminución de anticuerpos neutralizantes antes de los 11 meses que se acentuó entre los 11 y 13 meses, mientras que los anticuerpos IgG anti-COVID-19 persistieron hasta 13 meses post-infección y demostraron ser protectores contra la reinfección hasta un año después de la infección.
La incidencia de infección por la COVID-19 fue diez veces mayor en los negativos que en los positivos, indicando una reducción de 97% del riesgo a reinfectarse durante tres olas diferentes de la pandemia ocurridas en Francia. Otro hallazgo interesante, fue que la vacunación post-infección con una sola dosis, aplicada entre los 7 y 13 meses post-infección, en algunos de los sujetos aumentó los niveles de IgG al doble, los cuales fueron capaces de neutralizar a distintas variantes. Otros estudios han mostrado que la inmunidad natural es protectora en el 93-100% contra reinfecciones durante 7 – 8 meses, aunque es probable que la inmunidad contra las variantes sea menor (referencias citadas en el artículo). Se puede concluir que son pocas las re-infecciones que padecen los que han sufrido la enfermedad.
.- Respuesta inmune a las vacunas:
Las vacunas anti-COVID-19 han sido diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria no esterilizante, dirigida a la proteína S de la espiga y que proteja contra la enfermedad grave y la muerte causada por este virus. Esta inmunidad no impide la transmisión viral, ni tampoco las infecciones leves o asintomáticas, hasta el presente. Aquí nos referiremos a las 5 vacunas más conocidas y con datos disponibles, las que nombraremos por sus nombres comerciales: dos vacunas de ARNm (Pfizer y Moderna) y tres que contienen vectores de adenovirus (AstraZeneca, Spunik V y Johnson & Johnson -J&J). Los esquemas estándar de estas vacunas incluyen 2 dosis que se aplican en un intervalo de 21-28 días entre la primera y segunda dosis o régimen estándar, exceptuando la J&J que requiere 1 dosis. La otra diferencia entre ellas es que las 2 dosis son idénticas en las vacunas que llamaremos homólogas (Pfizer, Moderna y AstraZeneca), mientras que la Spunik V es la única vacuna heteróloga porque utiliza un vector en la primera dosis y otro distinto en la segunda dosis. Con excepción de la Spunik V, todas están aprobadas por la OMS. Más aún, el proceso de aprobación de la vacuna Spunik V acaba de ser suspendido por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
En los estudios acelerados de fase III, se evaluó la eficacia después de dos dosis con las vacunas Pfizer, Moderna, AstraZeneca y Spunik V, la cual fue mayor al 90% para las vacunas Pfizer, Moderna y Spunik y de 62-67% para la AstraZeneca. La eficacia para la única dosis de J&J fue de 67%. La eficacia después de una dosis fue bastante aceptable y osciló entre 92%, la más alta para Moderna y 52% la más baja para la Pfizer. La efectividad contra la infección sintomática fue evaluada para Pfizer (94-96%) y Moderna (90%). En general, las respuestas son robustas.
.- ¿Cuánto dura la inmunidad de las vacunas?
Aunque la durabilidad de la inmunidad asociada a las vacunas es clave para el análisis de la protección, son escasos los estudios en este sentido.
No obstante, acaba de ser publicado uno de los pocos artículos sobre la dinámica de la respuesta inmunológica en donde se evalúan la inmunidad, duración y edad de los pacientes. La investigación con un seguimiento longitudinal, realizado con la vacuna Pfizer, mostró un deterioro de la respuesta a los 6 meses de la inmunización. La respuesta inicial fue muy fuerte, pero a los tres meses comenzó a disminuir. El 87% desarrolló respuestas de células T de memoria específicas para la proteína S, pero fueron menores en los adultos mayores que tenían un sistema inmune disminuido por la edad. Los autores argumentan que esta dinámica se puede explicar porque no toda la inmunidad inducida por la vacuna se transforma en inmunidad de memoria, por lo que recomiendan monitorear la aplicación de una tercera dosis.
Otro estudio con la vacuna Moderna fue publicado recientemente en Science. Los resultados de la investigación muestran que la vacuna induce una respuesta celular de memoria fuerte que se prolonga por al menos 6 meses después de la inmunización, la cual fue similar a la observada en la infección natural para anticuerpos y células T CD4 y TCD8. La respuesta inmune mejoró con la presencia de células de memoria TCD4 de reactividad cruzada, hallazgo que sugiere la relevancia biológica de la preexistencia de células T de memoria de reactividad cruzada, en la respuesta a una vacuna de ARN. Los resultados fueron similares, aunque un poco más bajos en los mayores de 70 años, quienes, a la par, presentaron menos efectos secundarios. Aunque, no se sabe si los niveles de anticuerpos continuarán disminuyendo o se estacionarán en ese nivel, pareciera que no se necesitará una dosis de refuerzo.
Todavía no está claro el efecto duradero de la protección de las vacunas de ARNm contra reinfecciones o la enfermedad grave porque los resultados de la duración de la inmunidad para ambas vacunas fueron distintos, con la de Pfizer la inmunidad decae a los 6 meses, en cambio, con la Moderna la inmunidad se mantiene hasta los 6 meses y no recomiendan la dosis de refuerzo.
Los estudios hasta ahora muestran que la presencia de re-infecciones por SARS-CoV-2 es menor en los infectados de con el virus que en los vacunados, lo que es un hecho natural porque el organismo se enfrenta al virus completo durante la infección, mientras que en las vacunas solamente está presente la proteína inmunogénica de la espiga.
2.- Combinación de vacunas
La experiencia con la vacuna heteróloga Spunik V abrió caminos para la utilización de combinación de vacunas que luego, con la suspensión temporal de la vacuna AstraZeneca, debido a la aparición de complicaciones trombóticas, algunas graves, ocasionó que, en algunos lugares como España y Alemania, se presentara la necesidad de completar el esquema de vacunación de la AstraZeneca con otra vacuna, hecho que estimuló la evaluación de distintas combinaciones de vacunas.
La combinación de la infección natural con una vacuna o entre vacunas induce una inmunidad híbrida que podría ser más inmunogénica. En el caso del SARS-CoV-2, este tipo de inmunidad se da, por ejemplo, cuando una persona ha sido infectada en forma natural y luego es vacunada, como ya vimos. Datos preliminares indican que una infección previa por este coronavirus desarrolla una respuesta inmune muy potente a la vacuna. Por eso algunos expertos indican que esta inmunidad podría convertirse en un cambio de la evolución de la pandemia.
Dada la suspensión de la vacuna AstraZeneca en Europa, se llevaron a cabo varios estudios para comparar la inmunidad heteróloga aplicando (AztraZeneca+Pfizer) con la homóloga (AztraZeneca+AstraZeneca). En España, los niveles de anticuerpos fueron mayores con la inmunización heteróloga en un intervalo de 21 días entre dosis que con una sola dosis de AstraZeneca. En Alemania, la vacunación heteróloga mostró una respuesta humoral neutralizante similar a la generada por dos dosis con la vacuna de Pfizer, sin embargo, la respuesta celular fue mayor con la inmunización heteróloga. La concentración de IgG anti-SARS-CoV-2 fue 10 veces mayor después de la combinación heteróloga de vacunas, amén de que fue eficaz contra la enfermedad y hospitalización. A la vez, la inmunización heteróloga fue más reactogénica que la homóloga. Sin embargo, no funcionó la inmunidad heteróloga al invertir el orden de las vacunas (Pfizer+AztraZeneca).
En resumen, se observó mayor inmunogenicidad después de la inmunización heteróloga comparada con la homóloga, hecho que respalda la utilización de una vacunación heteróloga con el esquema de 4 semanas de intervalo entre la AztraZeneca y la Pfizer y sugiere la viabilidad de la combinación de una vacuna vectorial con una de ARNm en este orden. Estudios en España, con la combinación de AstraZeneca + Moderna dieron resultados similares.
Sin embargo, la logística en la implementación de este programa podría ser más compleja, aunque provee una mayor flexibilidad ante la probable escasez de vacunas en un futuro y quizás pueda ser una vía para contener a las variantes emergentes.
En otra investigación, se comparó la eficacia de la inmunidad heteróloga contra varias variantes, incluyendo la delta, en dos grupos que recibieron: AstraZéneca+AstraZéneca (14-22días post primera dosis vacuna) y AstraZéneca+Pfizer (71-85 días post primera dosis vacuna). La inmunidad celular fue 3 veces mayor en el grupo inmunizado de forma heteróloga, así como también fue significativa la neutralización contra las variantes, inclusive la delta. Estos resultados apoyan la vacunación heteróloga, particularmente contra la variante delta.
3.- Dosis de refuerzo
Se ha observado que después de la aplicación del régimen estándar con la vacuna Pfizer la inmunidad decrece a partir de los 3 meses, a diferencia de la vacuna Moderna, cuyos estudios han mostrado que la inmunidad se mantiene por lo menos hasta los 6 meses. Sin embargo, todavía no se conoce si esa inmunidad se mantiene con ambas vacunas después de los 6 meses. De aquí se origina la posibilidad de aplicar una dosis de refuerzo.
Dado el incremento de casos confirmados y de las hospitalizaciones por covid-19 en Israel, ocasionado por el ingreso de la variante delta, se decidió aplicar una tercera dosis de la vacuna Pfizer, 5-6 meses después de la inmunización estándar. Un estudio de esta población muestra que la tercera dosis incrementó la inmunidad, redujo por un factor de 19,5 la enfermedad grave en mayores de 60 años y redujo las infecciones por SARS-CoV-19 por un factor de 11,3.
Al mismo tiempo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó los datos suministrados por Pfizer que apoyan la dosis de refuerzo de la vacuna contra el COVID-19. En su informe, la farmacéutica demuestra que la tercera dosis de su vacuna es segura y efectiva en adultos e insiste que la inmunidad disminuye con el tiempo por lo que un refuerzo resuelve este problema. Estos datos deben ser discutidos con el fin de comprobar su necesidad para mejorar los niveles de protección y de aprobar el uso de la tercera dosis en forma generalizada.
Sin embargo, es muy pertinente preguntarse si vale la pena aprobar el uso generalizado de la tercera dosis en personas que de alguna manera están protegidas cuando una parte importante de la población mundial no ha sido vacunada.
4.- Esquema/calendario de vacunación
El intervalo entre las dosis en el esquema o calendario de inmunización anti-SARS-CoV-2 es clave para que la estrategia aplicada tenga éxito en la contención de este coronavirus. Hasta el momento, con la excepción de la vacuna de AstraZeneca, cuyo intervalo fue alargado hasta 8-12 semanas, el resto de las vacunas se aplican con el intervalo de 21-28 días entre dosis.
No obstante, ya se habla de la necesidad de modificar los calendarios de vacunación para optimizar la inmunidad de las vacunas que incluye la aplicación de la segunda dosis retrasada, hecho que aumentaría la inmunidad como veremos a continuación. Estrategias cuyos costos y beneficios se deben analizar antes de la toma de decisiones.
Debido a la escasez de vacunas y después de que la OMS recomendara la extensión del intervalo entre primera y segunda dosis para la AstraZeneca más allá de 8 semanas, el Reino Unido (RU) consideró la ampliación del intervalo entre dosis y lo aplicó a principios de este año. En un análisis exploratorio de los datos del RU, se comparó el impacto de la extensión del intervalo entre dosis en la inmunogenicidad y la eficacia de la vacuna AstraZeneca. Además, se incluyeron datos de un estudio fase III en Brasil y de uno fase I/II y doble ciego en Sudáfrica, lo que aumentó la muestra a 17.178 participantes divididos en 3 grupos vacunados y uno control. La eficacia contra casos sintomáticos de la covid-19 después de una dosis estándar de la vacuna evaluada hasta 3 meses de la inmunización fue de 76%. Los niveles de anticuerpos se mantuvieron durante ese período. La comparación de la eficacia después de dos dosis mostró que ésta fue mayor (81,3%) en los que recibieron la segunda dosis con un intervalo más largo que en los inmunizados con un intervalo corto o el estándar (55,1%). Igualmente, el refuerzo proporcionó una mejor protección aplicado a los 3 meses y no comprometió la aparición de infecciones positivas para este coronavirus. La eficacia contra infecciones sintomáticas y asintomáticas fue de 63,9% en el lapso más largo versus 49,5% en la vacunación estándar o lapso corto. Esto indica indirectamente que la modificación del calendario disminuiría la transmisión viral.
En este estudio del RU, recién publicado en The Lancet, se comparó la persistencia de la inmunidad después de una dosis única de AstraZeneca, la inmunidad después de un intervalo prolongado (44-45 semanas) entre la primera y segunda dosis y la respuesta a una tercera dosis de refuerzo a las 28-38 semanas después de la segunda dosis en individuos de 18-55 años. Aquí se incluyeron los datos del análisis exploratorio anterior. Se encontró que los títulos de anticuerpos fueron más altos en los recibieron la segunda dosis con un intervalo más lago que en aquellos que la recibieron después de un intervalo corto. A medida que aumentaba el intervalo de 8-12 semanas, a 15-25 semanas y a 44-45 semanas los títulos también se incrementaban hasta llegar a ser 4 veces más altos en el intervalo más largo (44-45 semanas) comparados con el más corto (8-12 semanas). Los títulos de anticuerpos y la respuesta celular fueron significativamente más altos después de la tercera dosis. La reactogenicidad después de la segunda dosis tardía y del refuerzo o tercera dosis fue menor que la observada después de la primera dosis. Se pudiera pensar, que la diferencia entre el lapso estándar (21-28 días) y el prolongado (44-45 semanas) debiera ser aún mayor.
En resumen, un intervalo prolongado entre dosis conduce a un aumento de la respuesta y una tercera dosis lo hace aún más. La vacunación homóloga con la AztraZeneca y con la Pfizer con intervalos tardíos es mayor, en general. Resultados similares se han observado con la influenza, el Ébola y la malaria.
5.- Optimización del esquema de vacunación versus dosis de refuerzo
El propósito de la estrategia de inmunización contra la covid-19 es la contención del virus, además de reducir la mortalidad y las hospitalizaciones. Esta tarea no es fácil porque este coronavirus está muy extendido en el mundo, lo que, acompañado de la aparición de variantes y de un alto tráfico global de personas, hace muy difícil parar o disminuir su transmisión. Por otro lado, la capacidad para fabricar más vacunas es limitada y su cobertura es deficiente en los países menos desarrollado y más pobres por la falta de recursos.
En consecuencia y ante la posibilidad de implementar una política que incluya una tercera dosis de refuerzo es necesario tomar en cuenta los avances publicados en las investigaciones sobre el SARS-CoV-19 descritos en los primeros 4 puntos de este artículo. De esta información se puede inferir lo siguiente:
1.- La inmunidad (humoral y celular) causada por la infección natural es robusta, dura hasta por lo menos 13 meses, es eficaz contra la enfermedad grave y disminuye el riesgo de reinfección en más del 90%.
2.- La inmunidad inducida por la vacuna, es en general fuerte, aunque es menor o igual, en pocos casos, a la inducida por la infección natural y decae a los 3 meses para la Pfizer y se mantiene hasta los 6 meses para la Moderna. Es eficaz en ambos casos hasta el tiempo que dura la inmunidad.
3.- La inmunidad heteróloga producto de la combinación de ciertas vacunas es mucho más alta que la homóloga, amén de que es eficaz contra las variantes, específicamente contra la delta.
4.- La tercera dosis aumenta la inmunidad, como era de esperarse.
5.- La prolongación del intervalo entre vacunas induce una respuesta inmunológica mayor que la obtenida con los intervalos estándares.
La estrategia implementada en el RU ha sido exitosa. A partir del comienzo de este año, las autoridades decidieron retrasar la aplicación de la segunda para ampliar la cobertura de la primera dosis con el fin de aumentar la protección de la población. Esta estrategia funcionó porque ahora se sabe que da más beneficios aplicar la segunda dosis tardíamente, además, de que se aumenta la población protegida, aunque sea parcialmente, y se disminuye la transmisión. Los datos muestran: el 3 de enero de 2021, el 2,1% de la población tenía al menos 1 dosis y el 0% tenía la inmunización completa; el 1ro de abril subió a 47% la población con 1 dosis y a 7,4% con la inmunización completa y el 25 de septiembre, el 73,1% (48,7 millones) tenía 1 dosis y el 67,1% (44,5 millones) había completado la inmunización. A principio de año, las dos curvas (1 vs. 2 dosis) estaban separadas y a partir de junio comenzaron a aproximarse.
La curva de mortalidad aumentó paulatinamente desde el comienzo de la pandemia, se incrementó bruscamente a partir de noviembre de 2020 hasta marzo de 2021, momento en el que alcanzó la cifra de 125.032 (9/9/21) fallecidos, luego se estabilizó un poco hasta el 13 de agosto cuando llegó a las 131.000 muertes. Para el 25 de septiembre habían ocurrido 136.465 fallecidos por la covid-19 en el RU. Se desprende de aquí una coincidencia en la estabilización de la mortalidad durante el período de mayor avance en la cobertura de inmunización con una dosis.
Por otro lado, se debe tomar en cuenta que la inmunidad inducida al principio de la vacunación, cuando el intervalo era corto o estándar, presumiblemente, fue menor porque ahora se sabe que la respuesta aumenta con el retraso de la segunda dosis. Esta podría ser una de las razones, la cual no ha sido tomada en cuenta, que podría haber afectado la protección de las vacunas contra las reinfecciones; la otra podría ser la aparición de la variante delta, más contagiosa, aunque, su aparición no impactó fuertemente la mortalidad en algunos países porque la población tenía algún grado de protección. La modificación del calendario que se realizó para la AstraZeneca pudiera tener un efecto positivo en la inmunidad de otras vacunas.
Ser prudente estimulando el ahorro de vacunas con el fin de cubrir a una mayor población no aplicando una tercera dosis, como ha sido discutido en The Lancet, pudiera tener efectos beneficiosos en la optimización de la cobertura. A esto se le podría añadir la modificación del calendario de vacunación, retrasando la segunda dosis, hecho que ha sido analizado por otros.
Los resultados alentadores del programa implementado en el RU, indican que sería conveniente retrasar la segunda dosis para aumentar la cobertura en la población, particularmente, cuando existe la probabilidad de un bajo suministro de vacunas, en el largo plazo. Una política que contemple inmunizar inicialmente a una cohorte más grande con una dosis podría dar mejores resultados y conferir mayor protección a la población que vacunar a la mitad con dos dosis. También disminuiría la aparición de variantes ya que estas aparecen cuando está circulando el virus en grandes proporciones para escapar a la inmunidad. Esta estrategia evitaría la necesidad de dar una dosis de refuerzo y se ahorrarían vacunas para los no inmunizados. Ojo, es importante aplicar la segunda dosis.
En esta misma línea, la decisión de la OMS de suspender la aprobación de la vacuna Sputnik V, podría convertirse en un acto desafortunado debido a la cantidad de personas vacunadas en 70 países que tendrían impedimento para viajar, por lo cual se inmunizarían con otras vacunas, incurriendo en el dispendio de las mismas, cuando hay tantas personas todavía por inmunizar en el mundo.
Al mismo tiempo, la vacunación combinada es una estrategia que garantizaría una fuerte respuesta inmunológica para contener las nuevas variantes, sin embargo, es muy compleja de implementar dada la diversidad de intereses en el mercado de farmacéutico.
Es importante reflexionar: Al ampliar generosamente la cobertura mundial de la inmunización contra el SARS-CoV-19, se podría acelerar el final de la pandemia y todos ganaríamos en esta apuesta.
Irene Pérez Schael
Nota: La información científica se actualizó hasta el 28/09/21
