Autofagia: ¿“comerse a uno mismo” para sobrevivir?

Contraponiendo lo que significa el nombre de autofagia o “comerse a uno mismo”, la autofagia es un proceso promotor de la salud y esencial para la vida puesto que interviene en la renovación celular y en la producción de energía a partir de la destrucción de las células dañadas. ¡Es así que en períodos de escasez de nutrientes la autofagia cumple un papel muy importante garantizando la supervivencia de la célula!

Es un mecanismo reparador que tienen las células de degradación y reciclaje celular, altamente conservado que está presente desde la fecundación, que ha permitido la sobrevivencia de nuestros antepasados durante períodos de alta escasez. Por medio de esta vía molecular, los componentes intracelulares disfuncionales o acumulados como los tejidos desgastados o dañados, mitocondrias deterioradas, partículas de alimentos, bacterias, virus u otros desechos son transportados en los autofagosomas (vesículas) hacia los lisosomas en donde son degradados y reciclados con el fin de obtener energía y moléculas para formar nuevas estructuras celulares.

Por ejemplo, se sabe que las proteínas son parte fundamental del organismo y que diariamente el cuerpo humano debe reemplazar de 200 a 300 g de proteínas; sin embargo, en promedio consumimos solo 70 g. Entonces, ¿de dónde salen estas proteínas? Pues de las sustancias resultantes de la degradación de los residuos que son luego recicladas como aminoácidos que a su vez forman las proteínas faltantes. Igualmente, se generan otros componentes como glucosa, hierro y ácidos grasos.

La autofagia se dispara ante el estrés o cuando existe una necesidad, por ejemplo, el aumento de la hormona glucagón significa que hay una insuficiencia por inanición debido a la caída de la insulina, por lo cual la autofagia permite la obtención de energía para que continúen funcionando las células. Otros eventos, que de forma natural elevan los niveles de autofagia son el mal plegamiento de proteínas, daños de funciones, deficiencias en número de organelos y la carencia de nutrientes e hipoxia.

En general, la autofagia es un mecanismo protector de la vida. No obstante, en algunas ocasiones puede causar o agravar ciertas enfermedades, como se señalará más adelante.

Historia

La historia de la autofagia comienza en 1955, cuando Christian de Duve, un bioquímico inglés, descubre en las células unos organelos/orgánulos, dotados de distintas enzimas (lipasas, glucosidasas, proteasas, nucleasas) que les dan la capacidad de digerir partículas, externas o internas, y de desintegrar aquellas células que no son recuperables.  Estos corpúsculos u organelos son los lisosomas, encargados de limpiar el organismo.

Por el descubrimiento de los lisosomas, le fue otorgado el Nobel de Medicina a de Duve en 1974. Poco tiempo después, por medio de la microscopía electrónica se evidenció la autofagia. Cristian de Duve acuñó el término; no obstante, pasó mucho tiempo para que la comprensión molecular de este proceso de degradación avanzara significativamente.

Treinta y cinco años después, el biólogo japonés Yoshinori Ohsumi descubre los genes y mecanismos celulares asociados a la autofagia. En los años 90, Ohsumi comienza a estudiar las células de la levadura del pan y logra identificar la maquinaria que regula a estos hongos. Precisamente, la investigación consistió en estudiar el proceso durante el ayuno o restricción de nutrientes; de aquí que fuera identificado como el “científico del ayuno”. Posteriormente, él comprobó la similitud entre las levaduras y las células humanas.

En una entrevista, Ohsumi comenta que sobrevivió a la privación durante la Segunda Guerra Mundial en Japón; hecho que pudo influir en su investigación, aunque después de transitar muchos caminos. En la misma, él relata la autofagia de principio a fin y de una manera sencilla.

Su trabajo le permitió conocer que la degradación y el reciclaje de los componentes celulares cumplían una función vital en la fisiología celular. Es decir, la autofagia le permite a la célula obtener moléculas y energía en forma rápida en períodos de inanición o de estrés; en otras palabras, sin la autofagia la célula moriría. A la vez, la célula para sobrevivir necesita deshacerse de moléculas invasoras por medio de su desintegración. En síntesis, la autofagia es la capacidad que posee la célula para su mantenimiento y subsistencia.

En 2016, a Yoshinori Ohsumi le confieren el premio Nobel de Medicina por darle luz a la autofagia. Sus descubrimientos plantearon un nuevo paradigma sobre la comprensión de la degradación y reutilización de los propios componentes de la célula. ¡No hay desperdicio en la fisiología celular!

La profesora de fisiología Julleen Zierath y miembro del jurado del Nobel, cuando le entregaron el Premio a Yoshinori Ohsumi comentó: “la autofagia ayuda a producir los 200 a 300 g de proteínas que necesita el cuerpo todos los días”. Añadió: “los lisosomas son una planta de reciclaje de proteínas dañadas o antiguas para que puedan reutilizarse”. En ese entonces alguien comentó: “Comerse a uno mismo bien vale un Nobel”

Nos preguntamos: ¿cómo puede ser el “comerse a uno mismo” beneficioso para la salud?

En general, los organismos tienen mecanismos para mantener el equilibrio homeostático y preservar la vida frente a patógenos, a daños en las funciones, al deterioro celular por envejecimiento, frente a desechos tóxicos y a situaciones de estrés o fallas en la disponibilidad de nutrientes.

Entre los procesos conocidos que ayudan a mantener la homeóstasis en los organismos se hallan las funciones que ejercen el sistema endocrino e inmunológico, la apoptosis o muerte celular, así como la senescencia, momento cuando las células detienen la división celular debido a la senectud, aunque sigan viviendo sin multiplicarse para, al tiempo, morir.

Aparte de estos mecanismos naturales, existe un gran proceso alternativo: la autofagia o vías moleculares que facilitan la vida celular a través de sofisticados fenómenos intracelulares y de membrana. Por cierto, dada su candente naturaleza biológica en décadas recientes, la autofagia ha experimentado una enorme relevancia científica, abriéndose nuevos horizontes en la investigación de otros eventos fisiológicos involucrados con la autofagia. Por ejemplo, el desarrollo de medicamentos basados en este conocimiento es un camino muy fructífero a seguir.

Se ha propuesto la autofagia como un mecanismo pro-longevidad a través de la degradación de los desechos celulares y pro-regulador de la respuesta celular ante causas endógenas y exógenas como el estrés. Así mismo, la autofagia participa en la autorrenovación de células madre, en la diferenciación celular y en la plasticidad de células inmunes, amén de estimular el crecimiento y ser crucial para la integridad de las neuronas.

Al mismo tiempo, este proceso metabólico es necesario en el desarrollo de embriones, participa en el rejuvenecimiento por la regeneración celular, en la dotación de combustible/energía, en la activación de la respuesta celular al hambre y a otros tipos de estrés, en la eliminación de las mitocondrias dañadas y en la destrucción de los agentes patógenos que invaden la célula después de ocurrida una infección. A la par, juega un papel importante en la evolución y en el recambio proteico, el cual es esencial para que el ser humano se adapte a los cambios continuos del ambiente.

¡Así que todos estos procesos de autofagia son intrínsecos a la vida!

 Beneficios de la autofagia…

Han sido mencionados todos los mecanismos moleculares de la autofagia. Ahora nos referiremos a los beneficios prácticos, consecuencia de la ciencia detrás de estos procesos descritos, entre los cuales se encuentran: el reducir la probabilidad de contraer ciertas enfermedades, prolongar la esperanza de vida, reducir el peso, extender la longevidad, como ya se apuntó, el estar más saludable y a tener una apariencia más joven. Y todo esto a partir de la inducción de la autofagia por mecanismos naturales, objetos de muchos estudios.

Además de los mecanismos naturales que afloran de forma automática, existen maneras de activar y aumentar la autofagia que contemplan cambios en la  dieta y ciertos estilos de vida  como son la práctica de ejercicios de alta intensidad, la restricción de los carbohidratos y el ayuno intermitente.

Existen evidencias en animales que relacionan el ayuno y la restricción calórica con la inducción de la autofagia. El ayuno prolonga la esperanza de vida, retrasa el envejecimiento y aumenta la longevidad; igualmente, previene las enfermedades neurodegenerativas porque las neuronas dependen de la autofagia para la eliminación de proteínas cuya acumulación aumenta con la edad y es vital para la neurogénesis y el mantenimiento de las neuronas.

Entre las dietas que pueden activar la autofagia está la llamada dieta cetogénica, baja en carbohidratos y rica en grasas, y la dieta rápida. Oros cambios en la alimentación propuestos incluyen reducir la ingesta proteica por un día, o no comer entre comidas y la utilización de ciertos cronogramas de ayuno intermitente (dejar de comer por 24h – 16h o 14h). En ratones, el ayuno de 24h tiene efectos en el cerebro y en el hígado. A la vez, el síndrome metabólico puede prevenirse cuando se consumen solo dos comidas al día sin restricción calórica.

Otras formas son el consumo de alimentos estimuladores de la autofagia y la ingesta de suplementos específicos para ciertos procesos, los cuales activan la enzima (AMPK) que impulsa la autofagia y la biogénesis mitocondrial; estos suplementos son la berberina (sal de amonio) y la molécula Pirroloquinolina (PQD). También, existen moléculas que imitan el mecanismo del ayuno (miméticos) e inducen la autofagia como el resveratrol que se encuentra en el vino tinto y la espermidina en el extracto de germen de trigo. Así que, el estudio de la modulación de la autofagia es importante para intervenciones terapéuticas o el mantenimiento de una vida saludable.

En fin, el ayuno intermitente reduce la resistencia a la insulina, regula la glicemia, el colesterol y los triglicéridos, mantiene la masa muscular y estimula la pérdida de grasa, ayuda a la oxidación de ácidos grasos, mejora la función de la mitocondria y la flexibilidad metabólica y energética, mejora la memoria, aumenta la neurogénesis adulta (producción de nuevas neuronas) y las enzimas antioxidantes retrasando el envejecimiento, reduce la inflamación y tiene efectos positivos en la plasticidad neuronal. Es oportuno advertir la necesidad de consultar con su médico antes practicar el ayuno intermitente.

Es importante mencionar los alimentos que promueven la autofagia: cúrcuma, jengibre, ajo, canela, té de Ceilán, té verde, café, maní, chocolate negro, proteínas magras y uvas rojas.

 Autofagia y algunas enfermedades

La autofagia ha sido relacionada con distintas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson y con el cáncer, la diabetes tipo II y las enfermedades cardiovasculares, entre otras.

Empero, este vínculo tiene dos vertientes o caminos, por un lado, la autofagia puede prevenir estas enfermedades como hemos mencionado, o también puede ser la causa de las mismas. Por tal razón, esta conexión es muy compleja, pero puede ser también interesante. Además, a medida que la persona envejece, la autofagia puede convertirse en un factor vulnerable debido a que su efectividad disminuye con la edad. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para determinar lo que regula el cambio de roles en el papel dual e interesante de la autofagia.

La activación de la autofagia a corto plazo es homeostática y reiteramos que apoya la supervivencia y el crecimiento celular mediante la regulación del recambio citoplasmático de proteínas y organelos y el aporte de metabolitos para la reparación celular. En este camino positivo, la muerte celular es programada y ocurre de una manera orquestada y restringida durante el normal desarrollo celular.

Por el contrario, en ciertos entornos, la autofagia se puede transformar en un proceso aberrante, donde ocurren anomalías durante la muerte celular y, por consiguiente, se desorganiza el recambio celular, interviniendo en la patogénesis de estas enfermedades. También ocurren otros desarreglos como la acumulación de autofagosomas o la acumulación de agregados proteicos. Este doble papel de la autofagia es extremadamente complejo en sus detalles moleculares.

Cerebro

Por ejemplo, en el cerebro debido a su papel en la reorganización estructural de los circuitos neuronales, la autofagia tiene un gran impacto en el aprendizaje, la memoria, el sueño, el ritmo circadiano y en el retraso en el envejecimiento. Sin embargo, la activación aberrante de la muerte celular que desencadena la pérdida no deseada de neuronas y de su funcionalidad es una característica común en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (AE) y en la enfermedad de Parkinson. Igualmente, esta aberración se puede presentar al revés, es decir, que ocurra una copiosa supervivencia de células que deberían morir por senescencia.

Cáncer

En la relación autofagia – cáncer también ocurren estas dos vertientes; estudios en ratones genéticamente modificados y en células han mostrado que puede tanto prevenir, inhibir o suprimir la tumorigénesis o carcinogénesis, así como estimular el proceso aberrante.

La desregulación o disfunción de la autofagia se ha observado en varios cánceres en etapas posteriores al desarrollo del mismo, promoviendo el crecimiento tumoral mediante distintos mecanismos. A causa del rápido crecimiento de estas células y ante la escasez de oxígeno y nutrientes deben recurrir a la autofagia para migrar a otros órganos (metástasis). Es decir, que la autofagia basal es necesaria para la carcinogénesis y la propagación de focos metastásicos. Así que, pareciera que los tumores pueden operar transformando la célula y cumplir su papel oncogénico cuando la enfermedad está establecida.

En síntesis, aquellos factores que detendrían el crecimiento en células normales no suceden en las células cancerosas, ya que ni las matan ni las destruyen, sino que siguen creciendo a pesar de la exposición constante a estos factores supresores del crecimiento a que son sometidas porque dependen de la autofagia en el camino de la malignidad. De hecho, una vía expedita para evitar la metástasis, la causa del 90% de las muertes por cáncer, es la inhibición de la autofagia y así aumentar la supervivencia de los pacientes porque básicamente las células tumorales no pueden migrar sin la autofagia. Por eso, la importancia de la investigación en la relación: autofagia-cáncer.

En este camino, la Dra. Kay F. Macleod ha estudiado la autofagia en el cáncer. Su trabajo en células de cáncer de mama demostró que la inhibición de la autofagia inhabilitaba las células cancerígenas y en ratones demostró que impedía la metástasis. Sin embargo, es necesario comprender sus posibles efectos negativos en células normales y su influencia en la respuesta inmune antitumoral, aspectos que discute en su libro “Autofagia y el metabolismo celular del cáncer” (2019).  Otro aspecto a estudiar es el papel de las células madre tumorales que tienen mayores niveles de autofagia.

Enfermedad cardiovascular

En el sistema cardiovascular, la autofagia opera para mantener las células quiescentes o aquellas que ya no pueden reproducirse, contrarrestando la muerte celular por apoptosis o necrótica después de una lesión; o sea que juega un papel primordial en la homeostasis cardiovascular. Por otro lado, la deficiencia de autofagia en ratones provoca el riesgo de sufrir miocardiopatías.

Diabetes tipo II

En la diabetes tipo II, la autofagia parece estar implicada tanto en la resistencia a la insulina como en el defecto funcional de las células β pancreáticas productoras de insulina en los islotes de Langerhans. Sin embargo, la autofagia es esencial para la supervivencia de las células β por lo que se necesita investigaciones futuras para aclarar esta dualidad.

Medidas terapéuticas

Una de las medidas terapéuticas para este caos aberrante, sería frenar la autofagia mediante inhibidores específicos. Como se mencionó, la Dra. Macleod, es una fan del uso terapéutico de fármacos en el cáncer y ha investigado mucho en este terreno y afirma que los inhibidores que eviten que el cáncer se adapte a la disminuida disponibilidad de nutrientes es una justificación científica que está ganando mucho impulso en la clínica. Por ejemplo, la hidroxicloroquina, utilizada en la malaria, combinada con otros fármacos como Trametinib ha dado buenos resultados en el cáncer de páncreas.

Por otro lado, la regulación a la baja de la autofagia juega un papel en la patogénesis del EA, por tanto, la autofagia dirigida, o específica para un mecanismo en particular, ha traído una considerable atención como enfoque terapéutico para el tratamiento de la EA, y otras enfermedades.

Por otro lado, el aprovechamiento de estas estrategias estimuladoras de la autofagia o de aquellas terapias que la regulan al alza podrían también tener un potencial para algunas de las enfermedades neurodegenerativas, pero, esto depende de la identificación de biomarcadores humanos que participen en las actividades autofágicas del órgano afectado. Estas estrategias consisten en el “reposicionamiento de medicamentos” o “reutilización de medicamentos”. Sin embargo, se necesita mucha más investigación para llegar conclusiones definitivas.

Conclusión

Mi colofón, aunque no manuscrito: pareciera que en presencia de una autofagia “positiva” para prevenir las enfermedades es de particular importancia, en general, que el cambio de estilo de vida (ejercicios y dietas) comience desde épocas tempranas de la vida. Si bien, practicado con disciplina, no se descarta su efecto en adultos mayores (> 50 años). Este es un campo demasiado complejo y necesita mucha investigación. Anexo este video muy ilustrativo llamado “El secreto de la eterna juventud”.

Irene Pérez Schael