En enero de 2021, aparece un artículo en la revista Nature Microbiology, publicado online el pasado 3 de diciembre, sobre un antiviral análogo de ribonucleósido MK-4482/EIDD-2801 (Molnupiravir), el cual bloquea la transmisión del coronavirus SARS-CoV-2 en hurones, animales de la misma familia de la comadreja, hallazgo que podría ser muy útil para la interrupción de la cadena de transmisión.
La pandemia de este virus ha sobrepasado todas las expectativas para su control. A la fecha de 07/01/21, la Organización Mundial de la Salud (OMS) había notificado 1.868.622 fallecidos y 85.509.194 casos confirmados.
Si bien, ya existen 3 vacunas (Modena, Pfizer-BioNTech y Astrazeneca) aprobadas que ya se están aplicando en distintos países, éstas no alcanzarán para toda la población mundial. Debido a esto, es importante producir tratamientos antivirales que podrían ser parte de la solución en el caso de que pudieran disminuir la propagación de este coronavirus.
Hasta ahora, solo existen dos tipos de tratamientos antivirales aprobados para COVID-19 que son el remdesivir y el suero convaleciente de individuos infectados, pero como no se administran por vía oral, no pueden ser usados para controlar de la circulación viral sino para mejorar la enfermedad.
Los análogos de nucleósido son moléculas que por su similitud a los nucleótidos naturales compiten con el ADN/ARN del virus a través de distintos mecanismos que bloquean su replicación; este tipo de medicamentos antivirales han sido objeto de importantes avances en su espectro de acción, por lo que, en la actualidad, se utilizan para tratar el herpes, la hepatitis B y el SIDA, entre otras enfermedades.
Antecedentes
Una parte del fármaco MK-4482/EIDD-2801 fue desarrollado inicialmente por Emory Institute of Drug Development (EIDD) y la empresa Drug Innovation Ventures (DRIVE) de la Universidad de Emory, quién más tarde cedió la patente a Ridgeback Biotherapeutics. Originalmente, el análogo de ribonucleósido N4-hidroxicitidina (NHC-EIDD-1931) mostró actividad antiviral para influenza y luego demostró una actividad de amplio espectro contra SARS-CoV, MERS-CoV y en líneas celulares humanas contra el SARS-CoV-2, sin embargo, en ratones solo mostró actividad profiláctica y terapéutica contra el SARS-CoV. Así que no se pudo evaluar en animales contra el SARS-CoV-2 porque el modelo de ratón no funciona para este coronavirus.
Como se mencionó, el análogo de ribonucleósido (NHC) fue adquirido por la compañía biotecnológica Ridgeback Biotherapeutics, quién más tarde se asoció con Merck para continuar con su desarrollo. La compañía realizó pruebas clínicas fase I el profármaco EIDD-2801 contra el SARS-CoV-2, al comienzo de la pandemia (marzo, abril y mayo 2021) aprovechando la circulación viral para avanzar con rapidez. En julio la compañía anunció el inicio de la fase II, doble ciego, que consistió en dar el medicamento o placebo a enfermos hospitalizados por COVID-19, en un lapso de 48h posteriores al diagnóstico. Actualmente, se encuentran en ejecución o planeados, varios estudios clínicos con el fin de evaluar la seguridad y eficacia del otro componente (MK-4482) del fármaco en adultos hospitalizados y en enfermos con COVID-19, pero que no necesiten ser hospitalizados.
Estudio de MK-4482/EIDD-2801 (Molnupiravir) en hurones
En vista de que el medicamento molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801) demostró una fuerte actividad contra la replicación del virus de la influenza en varios animales, investigadores de la Universidad de Georgia en Atlanta estudiaron la eficacia del mismo en hurones, animales que se parecen a los gatos y perros. Ellos sufren la infección por SARS-CoV-2 de una forma leve o asintomática y al mismo tiempo son altamente transmisores del virus a los hurones sanos, no infectados. Así que el hurón se convirtió en un modelo para estudiar el impacto terapéutico de un fármaco en la transmisión de este coronavirus.
Antes de realizar los estudios de eficacia in vivo, Richard Plemper y sus colegas validaron primero la invasión viral, la dosis infecciosa y su duración en los animales y posteriormente, repitieron las pruebas en cultivo celular.
Una vez infectados los hurones, vía nasal, con el SARS-CoV-2, in vivo se determinó la carga viral en los tejidos respiratorios dos veces al día durante el experimento. A las 12h post-infección, los animales fueron tratados a través de una sonda oral con el medicamento molnupiravir, dos veces al día. A las 12h post-tratamiento, los investigadores observaron una reducción significativa de la carga viral y, a las 24h, ya no se detectaron partículas virales. Sin embargo, en los animales no tratados con el medicamento, o controles, la presencia y detección de partículas infecciosas se mantuvo hasta el final del estudio. El material genético no fue identificado en el tracto gastrointestinal de los animales tratados.
También evaluaron la eficiencia de la transmisión natural entre hurones infectados y animales sanos. Para esto, midieron la carga de partículas infecciosas en muestras nasales y rectales a lo largo de tres días en contacto cercano entre los infectados y controles sanos. A las 24h, se observó que los hurones controles ya se habían contagiados. En un segundo grupo, se evaluó la capacidad de transmisión viral desde hurones infectados y previamente tratados con el medicamento a hurones sanos sin tratar. Después de un tiempo de estar en contacto directo, no se identificaron partículas virales en las fosas nasales de ninguno de los hurones, ya fueran estos tratados o no tratados. Lo que quiere decir que el tratamiento curó a los hurones infectados, a la vez que impidió que se propagara el coronavirus a los animales sanos que no habían recibido el tratamiento.
La eficacia de la administración oral del fármaco MK-4482/EIDD-2801 en hurones infectados con SARS-CoV-2 fue altamente significativa, amén de que el tratamiento no causó efectos adversos. Simultáneamente, en ausencia del medicamento, la propagación de la infección natural por contacto directo fue muy eficiente ya que la transmisión viral ocurrió a las 24h de comenzado el experimento, hecho que indica la transmisión de este virus es alta y podría darse a través de gotas, aerosoles y/o fómites.
Conclusiones
Es significativo resaltar que el tratamiento con molnupiravir eliminó la transmisión entre infectados y contactos sanos en un ambiente de proximidad directa y prolongada. Muy buena noticia en los tiempos que corren.
Los autores mencionan lo siguiente en el artículo: “Cuando se inicia el tratamiento con MK-4482 / EIDD-2801, particularmente, poco después de la infección, éste tiene el potencial de proporcionar tres beneficios:
1.- Puede mitigar el riesgo de progresión de la enfermedad grave y acelerar la recuperación.
2.- Aliviar el costo emocional y socioeconómico asociado a un aislamiento prolongado y obligatorio
3.- Ayuda a aminorar rápidamente los brotes locales”.
Continúan: “… si los datos de inhibición de la transmisión del SARS-CoV-2 en los hurones predicen su efecto en humanos, los pacientes con COVID-19 podrían convertirse en no infecciosos entre las 24 a 36h posteriores al inicio del tratamiento”.
En una entrevista, Dr. Plemper, el líder del grupo, comentó: “Esta es la primera demostración en donde un medicamento disponible que se aplica por vía oral, bloquea rápidamente la transmisión del SARS-CoV-2”. “Observamos rápidamente que el Molnupiravir, o el MK-4482 / EIDD-2801, tiene una actividad de amplio espectro contra los virus de ARN respiratorios y el tratamiento con este fármaco, aplicado por vía oral a animales infectados, reduce la cantidad de partículas virales eliminadas en varios niveles de magnitud y reduce drásticamente la transmisión. Estas propiedades del molnupiravir lo convierten en un poderoso candidato para el control farmacológico del COVID-19”.
Este estudio muestra un camino esperanzador para cortar la transmisión del SARS-CoV-2. Acontecimiento, particularmente importante de destacar, sobre todo en las circunstancias actuales que tienen muy preocupados a los científicos debido a la aparición de mutaciones en la proteína espiga del SARS-CoV-2, la responsable de iniciar la infección y blanco de las vacunas.
Es interesante que para Kai Kupferschmidt, corresponsal de Science magazine en Berlín, en su reciente artículo titulado “Las mutaciones virales pueden causar otra onda COVID-19 “muy, muy mala”, advierten los científicos”, comente que el año 2021 ha comenzado con la sensación de un fuerte déjà vu. Plantea, que el 2021 comienza igual al 2020 por la ansiedad que provoca la amenaza de la propagación de la nueva variante del SARS-CoV-2, más contagiosa pero no más grave, que apareció en Inglaterra a finales del año pasado y que ya ha sido identificada en Irlanda y en otros países europeos. En UK, se estima que la circulación de esta variante aumentó entre 50-75%.
Según un experto en enfermedades infecciosas, la pandemia de 2020 fue bastante predecible, pero él cree que ésta será impredecible. Debido a esto, los países están acelerando la autorización para la entrada de las vacunas, además de que están aumentando las restricciones. Por otro lado, los científicos están evaluando los regímenes de las dosis, por ejemplo, la OMS dice que se podría aplazar la segunda dosis con el fin de inmunizar a más personas. Por otro lado, Sudáfrica registró una variante (501.V2) distinta a la inglesa que al parecer es más transmisible y ha sido responsable del aumento de muertes (844) y de nuevos casos (21.832). Si a esta situación se le agrega que China está obstaculizando la entrada al país de la misión de la OMS para investigar el origen del SARS-CoV-2, un factor necesarísimo para facilitar el conocimiento del virus y así tener más chance de controlar la pandemia. Es inaudito que todavía no se conozca el origen del virus. ¡Estamos en presencia de una muy grave situación mundial!
Ante este reto, sería prudente agilizar los estudios clínicos con el molnupiravir, así como los estudios de eficacia contra el SARS-CoV-2 con la vacuna BCG.
Irene Pérez Schael
2 Comentarios
Alicia Ponte Sucre
Fascinante este estudio. Gracias Irene por escribir sobre él. Voy a leerme el artículo completico. Abrazos, Alicia
Mirador Salud
Mil gracias Alicia, a los tratamientos que paran la infección hay que darles un puesto porque podrían ayudar
a que con las vacunas se alcancen la inmunidad de rebaño ayudando a impedir la transmisión. Además, su efecto sería inmediato.
Ojalá tengamos buenos resultados con este fármaco. La verdad es que no se le ha dado mucha difusión a este hallazgo.
Hay que seguir en esta lucha
Irene