Melatonina: ¿una molécula multifuncional?

Introducción.

Hasta hace poco se pensaba que la melatonina solamente era sintetizada en la glándula pineal y que su única función estaba asociada al sueño y a los ritmos circadianos, siendo el más notable el del sueño-vigilia por lo que ella, tan solo, era utilizada para ayudar a las personas a dormir por trastornos del sueño o el jet lag. Su nombre viene de estudios en la piel (“mela” por melanina y “tonina” por serotonina), cuando, en 1958, fue descubierta a raíz de sus efectos en la pigmentación de la piel.

Ahora es un tema de actualidad, ya que en las últimas décadas se ha descubierto que es ubicua y es producida de forma extra-pineal en distintas células como, por ejemplo, las de la retina, la médula ósea, la piel, el cerebelo y las células del tracto gastrointestinal que secretan serotonina, hecho que amplía sus aplicaciones. La presencia de la melatonina en la mitocondria celular está vinculada a su capacidad antioxidante, la cual le permite jugar un papel en la protección celular, en el cáncer, en trastornos neurológicos y en el envejecimiento, entre otros. La concentración extra-pineal es estimulada por la radiación solar.

La melatonina interviene en la sincronización de los ritmos fisiológicos y conductuales circadianos como el sueño-vigilia, temperatura, neurotransmisores, desarrollo sexual, ciclo reproductor, alimentación y los efectos neuroendocrinos y autónomos, orquestando un óptimo orden temporal interno en el Sistema Nervioso Central. Estos procesos le otorgan al organismo flexibilidad para adaptarse a las señales del ambiente (alimentos, temperatura, interacciones sociales). Igualmente, ella es un inmunomodulador (estimula la actividad de los linfocitos), es un antagonista de los efectos inmunosupresores del cortisol y participa en la reabsorción ósea. Es decir, tiene un amplio rango de funciones, pero aquí nos referiremos meramente a algunas de ellas.

Sus funciones las ejerce por dos vías: mediante la unión a receptores específicos que incluyen la regulación del sueño, los ritmos circadianos y el efecto oncostático y por medio de acciones independientes del receptor – directas con sus sustratos – como son su capacidad antioxidante o de desintoxicación de los radicales libres que se forman por el estrés oxidativo causado por lesiones (isquemia, accidente cerebro vascular, ataque cardíaco), por infecciones, radiación, toxicidad alcohólica, fármacos o por metales pesados y por la edad.

La melatonina es una hormona derivada del aminoácido esencial L-triptófano, originalmente producida por la glándula pineal – ubicada en el techo del diencéfalo – cuya función principal, como ya se mencionó, consiste en la regulación del ciclo de sueño-vigilia y de otros ritmos biológicos. Ella es sintetizada cuando aparece la oscuridad de la noche, indicando al cuerpo que es la hora de dormir para descansar, organizar los ritmos homeostáticos y restaurar la energía cerebral. Es así que un sueño reparador de 8 horas es crítico para el desarrollo del cerebro, la salud física y mental y las funciones cognitivas, todo lo cual culmina en el bienestar físico y emocional.

Sin embargo, últimamente, los adultos, en Venezuela y el mundo, están padeciendo cada vez mayor frecuencia de insomnio. ¡Y no es para menos en las actuales circunstancias!

A la sazón, el estrés se ha disparado a causa del incoherente vivir del venezolano, del cambio catastrófico originado por la pandemia, o de la incertidumbre motivada por los problemas geopolíticos mundiales que aterrizaron en la guerra Rusia-Ucrania, los cuales, unidos a la edad, podrían ser factores determinantes para sufrir de insomnio.

En vista de que al investigar el “cuándo y cómo” se recomendaba tomar melatonina para restaurar el sueño, los resultados de la revisión científica sobre sus novedosas funciones causaron mí asombro, interés y deseos de escribir sobre el tema. Comencemos con la melatonina y su relación tradicional con el sueño.

Y el sueño

El insomnio es un trastorno donde existe la presencia de forma persistente de problemas para conciliar el sueño, o mantenerse dormido durante la noche, pasando largos períodos de vigilia, o de padecer un sueño poco reparador, todo lo cual ocasiona molestias diurnas como fatiga, dificultad para mantener la atención, concentración o memoria, alteraciones en el estado de ánimo, falta de motivación, energía o iniciativa, así como dolor de cabeza u otros síntomas.

El tipo agudo de insomnio pudiera estar relacionado con situaciones estresantes de naturaleza psicológicas, sociales, interpersonales o con el entorno, como las ya mencionadas. Se califica como agudo porque se resuelve cuando desaparece la condición estresante.

También, entre otros tipos, existe el insomnio psicofisiológico que consiste en la dificultad para dormirse al acostarse y/o extrema facilidad para despertarse en la noche, lo que causa ansiedad, preocupación o miedo antes de dormir, amén de causar tensión somática en la cama. En general, cuando sufrimos de dificultades para conciliar el sueño, o padecemos de insomnio, se asocia con bajos niveles de melatonina, por ejemplo, en la vejez.

La síntesis de la melatonina (N-acetil-5-metoxi-triptamina) en las células pineales o pinealocitos se da en 4 procesos: hidroxilación, descarboxilación, acetilación y metilación. El L-triptófano de la sangre se convierte en 5-hidroxitriptófano por el estímulo de la oscuridad y luego en serotonina, la cual es acetilada y metilada para dar lugar a la melatonina. Cuando es liberada a la sangre, se distribuye a todos los fluidos corporales, es metabolizada en un 90% por el hígado y sus metabolitos son excretados por la orina. El cerebro la oxida y sus productos son eliminados por la orina. La síntesis de melatonina comienza entre las 9 y 10 de la noche y alcanza un máximo a las 3 y 4 de la madrugada cuando comienza a declinar debido a la detección de la luz por las células fotosensibles de la retina.

En humanos, el inicio del sueño profundo ocurre a las 2 horas del comienzo de la producción endógena de la hormona o a las 2 horas de su ingestión oral, ya que su absorción es rápida y llega a su pico a los 40 minutos. Cuando sufrimos dificultades para conciliar el sueño, o padecemos de insomnio, entonces se puede indicar por vía oral como suplemento siguiendo las indicaciones mencionadas de ingerirla 2 horas antes de dormir y dependiendo de la dosis indicada.

El hecho de que la melatonina esté disponible como un suplemento alimenticio sin necesidad de poseer un récipe médico, indica que no se han reportado efectos colaterales relacionados con su ingestión o que son extremadamente raros. Sin embargo, España retiró su calificación como suplemento alimenticio en concentraciones de 3mg o mayores. En general, las dosis oscilan entre 1mg y 20mg diarios dependiendo de la persona porque no todas absorben la misma cantidad.

Su producción se reduce con la edad, siendo muy baja en los mayores de 70 años, y en ciertas enfermedades neurodegenerativas debido al proceso de calcificación de la glándula pineal que ocurre con el tiempo. Por ejemplo, el grado de calcificación de la glándula pineal es alto en la enfermedad de Alzheimer.

Los efectos clínicos del tratamiento con melatonina se han demostrado en personas que tienen valores disminuidos de la hormona, o relacionados con el ritmo circadiano (jet lag, trabajos por turno, mala calidad del sueño, hipertensión nocturna). Estudios en adultos con insomnio demostraron una reducción significativa del inicio del sueño después de consumir melatonina de liberación inmediata, pero no en la duración o cantidad de sueño. Sin embargo, investigaciones con melatonina de liberación prolongada han producido resultados más favorables en la reducción del tiempo del inicio del sueño a la vez que mejora su calidad. Estos resultados indican que este tipo de melatonina preserva la estructura fisiológica del sueño y es segura.

Y la función antioxidante…

La melatonina extrapineal, sintetizada en las células, no es liberada al torrente sanguíneo, sino que permanece dentro de la célula y es estimulada por los fotones del infrarrojo que nos llegan con la luz del sol cada día. Es así que la síntesis de la melatonina pineal depende de la oscuridad y la extrapineal de la luz del sol.

Su papel antioxidante o función estrella, se debe a su acción directa en la regulación de los radicales libres, dañinos para las células, la inhibición de la oxidación biomolecular, la supresión de la respuesta inflamatoria, estimulación de enzimas antioxidantes y la inhibición de las prooxidantes. Es altamente eficaz como antioxidante en la mitocondria, esencial en la generación de energía (ATP) y, por otra parte, aumenta la funcionalidad de la mitocondria.

Entre los mecanismos químicos por los cuales la melatonina atrapa los radicales libres se encuentran la transferencia de un electrón y de un hidrógeno; además participa en procesos que reducen la fuga de electrones y la producción de radicales. Igualmente, la estimulación de enzimas antioxidantes e inhibición de las prooxidativas ayudan a reducir el daño molecular. Como un agente modulador de procesos, su producción aumenta con la presencia excesiva de radicales libres y disminuye cuando bajan sus niveles.

La necesidad de tener disponible la melatonina para la conservación del organismo es importante tener en cuenta su disponibilidad en la dieta porque está presente en animales, plantas (alimentos) y como suplemento alimenticio. Es interesante notar que su consumo, en la dieta o como suplemento, no inhibe o altera su producción endógena.

Las concentraciones de las dosis utilizadas en el tratamiento de las lesiones causadas por estrés oxidativo son mayores a las indicadas para los problemas del sueño, siendo en algunos casos dosis farmacológicas. A diferencia de las dosis que se toman en la noche antes de dormir, el tratamiento para las lesiones que requieren una desintoxicación de radicales libres, como un accidente cerebro vascular o un infarto, debe administrarse cuando ocurre el evento, independientemente de la hora del día. Sin embargo, es importante aclarar que su uso para tratar infecciones o procesos donde interviene el sistema inmunológico se debe esperar un lapso de tiempo para darle ese tiempo al organismo para atacar al agente agresor.

En síntesis, la capacidad antioxidante de la melatonina ayuda, en general, a preservar la salud celular y del organismo, al retrasar la disfunción de los procesos celulares y la acumulación progresiva de desechos oxidativos que aparece con la vejez. La melatonina, bajo supervisión médica, puede ingerirse como un suplemento antienvejecimiento para contrarrestar los efectos nocivos del tiempo.

Y las enfermedades neurológicas…

Las muertes por enfermedades neurológicas han aumentado en el mundo en más del 35% en los últimos 25 años. Las propiedades antioxidantes de la melatonina pueden también ejercer un efecto profiláctico y terapéutico en los trastornos neurológicos, como ejemplo el Alzheimer, los cuales en su mayoría presentan niveles bajos de la hormona. Su papel en los mecanismos fisiológicos de estas enfermedades ha sido demostrado en el Alzheimer, el Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, epilepsia y en la demencia vascular.

Con los avances en el estudio de la relación entre el reloj circadiano, el sueño y la neurodegeneración han aparecido nuevas perspectivas para estudiar la etiología del Alzheimer. Esta enfermedad es un trastorno cerebral neurodegenerativo, presente en el 60-70% de los casos de demencia en adultos mayores, caracterizado por la presencia de placas de Aβ antes de la aparición del deterioro cognitivo. El insomnio se asocia con el Alzheimer en una relación bidireccional entre el sueño y la enfermedad, así como también se relaciona con una disminución de los niveles de melatonina, con la gravedad del deterioro mental y trastornos del sueño en pacientes dementes. La relación de la melatonina en la protección contra el Alzheimer es de la siguiente manera:

Melatonina  —–> Ritmo circadiano y Sueño/vigilia —–> Retrasa el Alzheimer

En consecuencia, intervenciones como la administración exógena de melatonina para mejorar el sueño pudieran mejorar el valor restaurador del sueño, por lo que es necesario realizar estudios clínicos más grandes para mostrar su utilidad en estas enfermedades.

Ciertamente, existen evidencias científicas en modelos animales, estudios celulares y en estudios clínicos de su efecto beneficioso y su papel protector en estos trastornos con pocos efectos secundarios, incluso con dosis altas. Sin embargo, se necesitan más estudios clínicos para una evaluación más amplia de su impacto en la clínica de estos pacientes.

Y el cáncer… 

El efecto anticancerígeno de la melatonina está demostrado en distintos tipos de tumores y es una candidata en la prevención y tratamiento del cáncer de mama, del de próstata, gástrico y colorrectal. También tiene un efecto coadyuvante en el tratamiento del cáncer, mejorando los efectos terapéuticos y disminuyendo los efectos secundarios.

El efecto beneficioso de esta hormona en el cáncer es sorprendente porque lo hace mediante distintos procesos que disminuyen su desarrollo y crecimiento, hecho que sugiere que fenómenos epigenéticos pudieran subyacer a lo conocido hasta ahora de la melatonina. Así lo señalan los autores de esta revisión sobre el tema, publicada en 2017, la cual ha servido como guía para escribir la sección de la melatonina y el cáncer. Ellos apuntan: “Este sitio/mecanismo de acción de la melatonina, desconocido y especulado, recuerda al bosón de Higgs de las ciencias físicas antes de que fuera identificado”.

El efecto oncostático puede estar mediado por su acción en la eliminación de radicales libres, o por procesos donde intervienen los receptores de la membrana celular, o por la limitación de la absorción del ácido linoleico, o por la inhibición de la telomerasa. Además, la acción antiestrogénica de la melatonina podría limitar la proliferación del cáncer de mama y, finalmente, el mecanismo que implica la inhibición de los niveles de endotelina-1, un factor que promueve la angiogénesis y el control del crecimiento del cáncer, podría mediar la acción de esta hormona en el cáncer.

Al mismo tiempo, existen estudios que han demostrado que la melatonina mejora los tratamientos farmacológicos del cáncer, limita la producción de metástasis y reduce su toxicidad, al hacer sensibles los cánceres resistentes, al inhibir los procesos moleculares de las metástasis mediante la reducción del paso de las células cancerosas al sistema vascular, y también al aumentar la eficacia de algunos medicamentos.

En general, los estudios clínicos con melatonina utilizada como terapia contra el cáncer citados en esta revisión muestran su capacidad como un agente anticancerígeno, así como su capacidad para convertir aquellos cánceres resistentes a las terapias (radio, quimioterapia o fármacos) a estados sensibles a las mismas.

En resumidas cuentas, la mayoría de las investigaciones sobre las funciones de la melatonina con resultados contundentes han sido realizadas en animales y en estudios celulares “in vitro”. Los estudios clínicos han sido menos contundentes, por lo que se necesitan estudios clínicos, grandes y multicéntricos, en donde se evalúen el tipo de fórmulas, las dosis, la duración del tratamiento y su impacto en la clínica de estos pacientes en función de la gravedad y el tipo de trastorno.

A la vez, se necesitan estudios dirigidos a identificar los beneficios poblacionales del tratamiento temprano con melatonina y determinar las dosis apropiadas con el fin de promover un envejecimiento físico y mental saludable y la disminución de las enfermedades neurodegenerativas y cancerosas.

No se puede dejar pasar, que la sorprendente diversidad y complejidad de las funciones de la melatonina sustentan su carácter multifuncional como molécula a la vez que apuntalan el calificativo de molécula inteligente que le han dado algunos científicos ya que actúa donde hace falta.

¡Podemos, entonces, hablar de melatonina como una molécula multifuncional e inteligente!

Irene Pérez Schael