Melatonina: molécula inmunomoduladora
El mes pasado escribimos acerca de la melatonina en un sentido general, amén de describir las características que la definen como una molécula multifuncional e inteligente. En esta oportunidad nos ocuparemos de su relación con el sistema inmunológico, las partes del organismo donde realiza sus múltiples acciones y expondremos las variadas funciones fisiológicas inmunitarias y moduladoras de la melatonina en el caso específico de la COVID-19, todo referido en una forma muy resumida y simplificada.
El sistema inmunológico opera y responde ante un agente estresante, producto de infecciones o factores ambientales, externos o internos, mediante una red muy compleja que provee defensas al organismo por medio de dos tipos de inmunidad: innata y adquirida.
La inmunidad innata o inespecífica que nace con nosotros y es la primera en reaccionar, creando barreras o defensas biológicas para tratar de destruir e impedir que el invasor entre al organismo. En esta respuesta inflamatoria intervienen, entre otras células, glóbulos blancos, células naturales asesinas (NK) y citoquinas.
La inmunidad adquirida o específica se aprende y desarrolla a partir del reconocimiento y procesamiento de los antígenos que posee el agente invasor. Esta inmunidad es de dos tipos, humoral formada por los anticuerpos y celular, en la cual intervienen variados tipos de células inmunitarias. A la par, los componentes antigénicos son guardados en la memoria inmunológica con el fin de reaccionar rápidamente ante la presencia del mismo antígeno en posteriores oportunidades. Esta es la base inmunológica del funcionamiento de las vacunas.
La melatonina modula la inmunidad innata, aumentando el peso del timo y del bazo y estimulando la proliferación celular y los mediadores inmunológico en estos órganos y en la médula ósea. Al mismo tiempo, estimula la actividad de los neutrófilos, macrófagos y células NK y regula la producción de citoquinas. En cambio, la inmunidad adquirida es más compleja y específica. La interacción de la melatonina con la inmunidad adquirida favorece el aumento de los linfocitos T y B, así como también regula la respuesta humoral (anticuerpos) y celular, por medio de efectos reguladores en sus mediadores (5-lipoxigenasa o IL-2). Esta interacción es de vital importancia en patologías como infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
La siguiente imagen muestra los órganos, moléculas y células inmunitarias que participan en la interacción entre la melatonina y sistema inmunológico.
Melatonina: cuchillo de doble filo
La melatonina como modulador inmunológico puede, a la vez, cumplir un doble papel en la respuesta inflamatoria: estimulándola (proceso inflamatorio) o inhibiéndola (proceso anti-inflamatorio), es decir que actúa según la situación o contexto, mostrando tanto propiedades proinflamatorias como antiinflamatorias, aunque, en general, prevalecen las acciones antiinflamatorias. Estas respuestas no son uniformes, sino que varían de acuerdo a las condiciones y las células, hecho que indica la complejidad y condicionalidad de los procesos inmunológicos donde la hormona interviene; es por ello que la función de la melatonina en los procesos inflamatorios se califica como un cuchillo de doble filo. Por ejemplo, por un lado, la melatonina tiene la capacidad de provocar la reducción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8) y por otro, induce el aumento de las citoquinas antiinflamatorias (IL-10). Esta característica la describe el Dr. Rudiger Hardeland y comenta: “…no se pueden esperar respuestas idénticas al inmunomodulador melatonina en condiciones que varían en cuanto al grado inflamatorio y la cronificación, la causa y progresión de los cambios patológicos o relacionados con el envejecimiento”.
Es así que, la melatonina actúa mejorando la resistencia del organismo contra los patógenos en los procesos proinflamatorios, mientras que las acciones antiinflamatorias comprenden acciones antioxidantes y de regulación, disminuyendo numerosas y distintas células inmunitarias, pero también aumenta otras como las citoquinas antiinflamatorias. Los efectos proinflamatorios pueden ser perjudiciales en las enfermedades autoinmunes, en cambio, los antiinflamatorios son de ayuda en las inflamaciones de alto grado como la sepsis, isquemia/reperfusión (lesión hepática), daño cerebral y en inflamaciones de bajo grado como las que ocurren durante el envejecimiento, en las enfermedades neurodegenerativas y en las alteraciones de importancia de algunas funciones cerebrales como las que incluyen el estado de ánimo.
En fin, por un lado, sus propiedades inmunoestimulantes son positivas para el organismo ya que tienen el potencial de mejorar sus defensas; pero, por otro, las enfermedades autoinmunes no se benefician de una respuesta inflamatoria excesiva causada por la melatonina. Debido a estas circunstancias, no se puede indicar melatonina como tratamiento, por ejemplo, en la esclerosis múltiple porque puede agravarse por su condición autoinmune. Es importante tener presente esta característica en la enfermedad de la COVID-19, como veremos más adelante.
Melatonina: tratamiento para la COVID-19.
El nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que causa la enfermedad COVID-19 ha ocasionado una pandemia que ha hecho estragos en la salud en toda la población del globo terráqueo, siendo el responsable para el 21/04/22 de 509 millones de casos y de 6,22 millones de fallecidos. Pareciera que a partir del 18 de marzo ha ocurrido un descenso sostenido.
Es oportuno repasar sucintamente el proceso de infección en los casos graves de la COVID-19 para tener una idea clara de la acción de la melatonina y su papel inmunomodulador.
Cuando este virus infecta al humano se activa la respuesta innata provocando una producción y liberación de citoquinas proinflamantarias, entre otras moléculas, que desencadenan la respuesta inflamatoria que protege al organismo de la enfermedad, la cual en los casos graves de la COVID-19 es exagerada, resultando en la tormenta de citoquinas. Esta tormenta causa anomalías en la coagulación, una excesiva oxidación, transición de permeabilidad, disfunción de la mitocondria, daño en órganos vitales, insuficiencia inmunológica, todo lo cual progresa a una coagulación intravascular diseminada y a una insuficiencia orgánica múltiple. El daño mitocondrial conlleva a una inflamación excesiva y crónica. La infección en el pulmón se manifiesta en dificultad respiratoria aguda, daño a las células endoteliales vasculares y trastornos del sistema coagulación-fibrinólisis que pueden conducir a trastornos del sistema nervioso central, e insuficiencia renal, hepática y orgánica múltiple.
Según Shumpei Yokota y col. el tratamiento para la COVID-19 debe cumplirse progresivamente y por etapas para mitigar la excesiva respuesta inflamatoria y la posterior tormenta de citoquinas. Al inicio, debe administrarse un antiviral específico y un inhibidor de la infección; luego, en la segunda etapa se deben dar medicamentos para cesar la tormenta de citoquinas y bloquear el círculo vicioso de la respuesta innata exagerada y en la tercera etapa se aplicará un tratamiento para los órganos lesionados. Los autores, en su minuciosa descripción del tratamiento para la COVID-19, indican que la melatonina se utiliza por su función antioxidante para recuperar el funcionamiento mitocondrial, por sus efectos antiinflamatorios y porque al regular indirectamente la expresión del receptor se puede prevenir la invasión celular y se debería administrar a partir de la segunda etapa. Sin embargo, agregan que la melatonina no está aprobada en Japón porque se necesitan más estudios que exploren su utilidad como tratamiento para la COVID-19.
Otros autores, recomiendan la melatonina como adjuvante, especialmente en ancianos, porque es beneficiosa, además de ser inocua, aún en altas dosis (50 – 100 mg), restaura el sueño y mejora la susceptibilidad a la infección ya que en los ancianos el sistema inmune está debilitado por la edad. Igualmente, en la sepsis su actividad antioxidante ayudaría a preservar el hígado, corazón y cerebro, órganos que poseen una alta densidad mitocondrial.
Es importante notar que, si se administra la melatonina durante la fase infecciosa temprana en la COVID-19, cuando actúa la inmunidad innata, su efecto podría ser contraproducente como fue señalado anteriormente porque podría exacerbar más la inflamación y en los primeros momentos, lo primordial es la inactivación viral.
Melatonina: ensayos clínicos
Dada la grave situación de la pandemia, ha habido un repunte reciente en el número de ensayos clínicos y revisiones bibliográficas sobre la melatonina como adjuvante para la COVID-19, lo que ha reavivado el interés de la comunidad científica. Aunque, aún el número de ensayos clínicos es limitado, los resultados hasta ahora son muy prometedores y sugieren que la melatonina ayuda a mejorar la clínica la COVID-19. Es importante recalcar que se necesitan estudios más finos que evalúen la dosis-respuesta del tratamiento.
Asimismo, la investigación de fármacos antivirales lleva tiempo y presenta dificultades dada la complejidad de la infección por este virus. Y el reto de nuevas vacunas tomará tiempo. Por lo cual es necesario profundizar e incrementar la investigación de la COVID-19 asociada a la melatonina.
Sin embargo, son muchas más de 140 publicaciones que han identificado a la melatonina como probable agente útil para tratar la COVID-19. En ellas señalan los efectos beneficiosos de la hormona; en el siguiente enlace (COVID-19 melatonina pubmed) se pueden encontrar el listado actualizado de artículos sobre el tema en Google-Pubmed, utilizando las palabras del enlace.
Comenzaremos con los niños y jóvenes. Se conoce que la concentración de melatonina en suero está inversamente correlacionada con la edad, es decir los niños y jóvenes tienen mayores concentraciones de melatonina ya que la hormona disminuye con la edad; por ejemplo, en los ancianos los niveles son muy bajos por lo que la falta de melatonina se asocia con el envejecimiento. Por otro lado, los datos de salud pública en niños y jóvenes muestran que tienen tasas de morbilidad y mortalidad por la COVID-19 más bajas que las de poblaciones con mayor edad como los ancianos quienes son más susceptibles a sufrir una enfermedad severa. Estos hechos, indican que la concentración de melatonina sérica asociada con la edad podría tener un papel crítico en la patogenicidad de este nuevo coronavirus. Un estudio reciente en donde se investigó el papel protector de la melatonina en niños con infección por la COVID-19 mostró que los niveles de melatonina fueron más altos en los niños que NO padecían la enfermedad por este virus al compararlos con niños enfermos con COVID-19. Entonces, la melatonina protege o quizás previene la COVID-19.
Es interesante acotar que científicos en España y Argentina venían trabajando con la melatonina desde hace más de 30 años, de manera que cuando emergió el COVID-19 ya tenían conceptualizadas sus funciones biológicas e inmunomoduladoras, de manera que ya disponían de las herramientas y protocolos para actuar en el inicio de la primera ola de la enfermedad. Uno de estos grupos, dirigidos por el Dr. Darío Acuña Castroviejo y la Dra. Germaine Escames, trabajaban en el Intituto Internacional de la Melatonina (liMEL – Universidad de Granada – España), del cual son sus directores. Los investigadores han trabajado en la melatonina y sus vínculos con la sepsis, Alzheimer y trastornos del sueño, además, poseen una fórmula inyectable de melatonina para su utilización en el hospital. (Ver el video del IV Workshop “On melatonina – melatonina y COVID 19” 2020, organizado por ese Instituto). En dicho video hay una interesante conferencia dictada por el Dr. Daniel P. Cardinali en donde él califica a la melatonina como “Bala de plata” debido a su potencial terapéutico con distintos alcances en la enfermedad de la COVID-19. Ver figura.
Otro ejemplo, es la publicación, en enero de este año, de un interesante ensayo, clínico y retrospectivo, realizado en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz en Madrid. Durante la primera ola, el protocolo de tratamiento de la melatonina que se venía aplicando en la consulta de psiquiatría de dicho hospital fue transferido a la emergencia para ser aplicado en los pacientes con la COVID-19. En la mencionada investigación, se compararon los datos de 224 pacientes que habían recibido diariamente de 2-6mg de melatonina oral con 1.952 pacientes que no recibieron melatonina. El promedio de edad fue similar en ambos grupos (69 – 74 años), así como la gravedad de la enfermedad al ingreso. La mortalidad en el grupo tratado fue significativamente más baja que la del grupo no tratado (10,7% vs. 23,7%). Este estudio muestra los beneficios de la melatonina en la evolución de los pacientes con COVID-19 en el mundo real.
A la vez, otros estudios realizados en los Estados Unidos durante los inicios de la pandemia en pacientes sometidos a la exposición suplementaria de la melatonina después de ser intubados mostraron un riesgo marcadamente menor de mortalidad en comparación con los no tratados con la hormona. Igualmente, otro estudio mostró que la utilización previa de melatonina disminuyó el riesgo de infección en un 28%. Los resultados de estos trabajos indican que la melatonina puede disminuir el riesgo y ayudar en el tratamiento de COVID-19.
Otra publicación de este año, en donde realizaron un meta análisis de 3 estudios clínicos, controlados y aleatorios, concluye lo siguiente: en los grupos tratados con melatonina el porcentaje de los recuperados clínicamente fue mayor (94 vs.82%), el riesgo de ingreso a la unidad de cuidados intensivos fue mucho menor (8 vs. 18%) así como el riesgo de mortalidad también fue mucho menor (1% vs.4%). Por otro lado, en general, los ensayos clínicos han mostrado que su administración oral en dosis de 3, 6 y 10 mg en paciente de cuidados intensivos con distintas patologías es segura, aparte de que ella carece de toxicidad.
Existen numerosos artículos que son revisiones de los mecanismos de las acciones terapéuticas antiinflamatorias, antioxidantes, antiapoptóticas y neuroprotectoras de la melatonina. En una de ellas, los autores señalan: “La melatonina es particularmente notable, ya que su suplementación es segura para su uso con otros tratamientos, ya que se ha administrado previamente a pacientes con COVID-19 en combinación con el cóctel autorizado de emergencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, REGEN-COV2”, Y añaden: “La capacidad de la melatonina para actuar como un agente antioxidante, antiinflamatorio e inmunorreguladores una oportunidad única para su uso en una variedad de enfoques terapéuticos, y ha demostrado beneficios prometedores en cáncer, diabetes, infertilidad y enfermedades inflamatorias”.
Entonces, la llamada hormona de la oscuridad por su síntesis nocturna ha atraído recientemente mayor atención debido a su papel como adjuvante en el tratamiento de la COVID-19, es decir que este virus trajo a la luz la hormona de la oscuridad. Sin embargo, es significativo comentar que esta ausencia de atención por parte de la ciencia y la salud pública es triste.
Es inaudito que un suplemento de bajo costo, seguro y accesible no haya provocado la curiosidad de científicos o grupos influyentes en esta mortal pandemia, particularmente si su uso no cauda daño. Podría esto deberse a la ausencia de un grupo consultivo amplio con la participación de distintas especialidades que oriente las acciones que se deban tomar en la pandemia a medida que aparezcan nuevos datos, así como también indique los caminos de la investigación científica que se deberían transitar.
Existen otros puntos débiles en la forma de conducción o manejo de esta pandemia que han sido señalados en un artículo en el New York Times, en donde enumeran los hechos que al ser analizados se puede terminar diciendo “hubiera podido hacerse, pero no se hizo”.
Irene Pérez Schael