El pasado diciembre fue publicado en la revista Neurobiol Aging una investigación que presenta resultados prometedores relacionados con la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer. Ellos identificaron una proteína (RhebGTPasa) que regula las funciones de la memoria. Este hallazgo podría conducir hacia nuevos tratamientos para el deterioro de la memoria en el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, donde la proteína RhebGTPasa sería el blanco de las estrategias.
¿Qué es el Alzheimer?
La enfermedad de Alzheimer es un desorden degenerativo, progresivo e irreversible, del cerebro que lentamente destruye la memoria, habilidades para pensar y para realizar tareas así como trastorna el lenguaje, la conducta y los movimientos porque las neuronas no transmiten los mensajes al cerebro, músculos y algunos órganos del cuerpo debido a su daño y muerte. Los síntomas aparecen en la década de los sesenta, pero el proceso comienza una década antes. Es la causa más común de demencia en adultos. Estimaciones del la OMS indican que 47,5 millones de personas sufren de demencia, de los cuales, entre el 60% y 70% (28,5 y 33.2 millones) tienen Alzheimer.
Cambios en el cerebro.
Los cambios en el cerebro de la enfermedad se caracterizan por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y otras regiones del cerebro (regiones subcorticales) que terminan en atrofia de las zonas afectadas por muerte de las neuronas. Entre los daños comprobados en el Alzheimer se encuentran los depósitos de beta-amiloides formando placas insolubles de fibras amiloides y los agregados u “ovillos interneuronales” formados por la proteína “tau”, conocida como un marcador primario de la enfermedad, en el cerebro. Aquí nos referiremos solamente a las placas seniles, no todas asociadas al Alzheimer, cuyo hallazgo fue atribuido a Alois Alzheimer y de allí se deriva el nombre de la enfermedad.
Las placas asociadas al Alzheimer, que causan la muerte de las neuronas, se distinguen morfológicamente y por su gran tamaño de aquellos agregados de amiloides no tóxicos presentes en otras enfermedades o en la vejez. Estas diferencias son importantes para el diagnóstico del Alzheimer. Las formas estructuradas y rígidas de la proteína beta-amiloide borran la memoria, modifican el comportamiento y conduce a la muerte neuronal lo que a la final atrofia y encoje el cerebro. El daño inicial comienza en el hipocampo el cual es esencial para la memoria.
¿Cómo se produce esta alteración?
Recién ahora es que se están conociendo los mecanismos que subyacen a la patofisiología de la formación de placas de beta-amiloides tóxicas en el Alzheimer. Se conoce que el beta-amiloide tiene como precursor una proteína APP que al ser degrada por la enzima BACE1 genera el beta-amiloide mediante el proceso llamado procesamiento amiloidogénico que configura el sello distintivo del Alzheimer. Es decir que la formación de este amiloide depende de la concentración y actividad de la enzima BACE1. Por cierto, la producción del beta-amiloide aumenta en los estados de vigilia y disminuye durante el sueño por lo que es importante dormir bien. Ver video.
Para entender la importancia del artículo que nos ocupa es necesario conocer las investigaciones anteriores del investigador Subramanian, autor del trabajo recién publicado. En 2014, Subramanian y su grupo, que trabajan en el Scripps Research Institute en Florida (EE.UU.), identificaron la proteína que regula la enzima BACE1. Esta proteína llamada RhebGTPasa cumple también funciones en el ciclo celular. Los investigadores demostraron en esa oportunidad que altos niveles de RhebGTPasa o Rheb (Homólogo de Ras enriquecido en el cerebro) disminuyen la BACE1 y reducen la formación de los amiloides; igualmente, la desregulación del Rheb aumenta su producción; es decir que el Rhab GTPasa regula la estabilidad y actividad de BACE1. Esto concuerda con estudios póstumos en cerebros de pacientes con Alzheimer en donde encontraron niveles reducidos de Rheb y altos de BACE1. Igualmente demostraron que la función de la GTPasaRheb en el procesamiento amiloidogénico es independiente de su papel en el ciclo celular. Es importante notar que sus funciones dependen de su ubicación en la célula y su actividad depende de uniones GTP.
En el presente trabajo dirigido por Subramanian se demostró que el Rheb regula las funciones de la memoria en ratones alterados genéticamente que fueron sometidos a pruebas de comportamiento como la del laberinto T y el laberinto de agua de Morris, a partir de los seis meses de edad que coincide con la vejez en los humanos. Las pruebas mostraron que niveles bajos de Rheb causan la pérdida de memoria relacionada con la edad, manifestada en un déficit de memoria espacial medida en las pruebas del laberinto. Sin embargo, el Rheb en este experimento no afectó la actividad motora, estados de ansiedad o funciones contextuales como el miedo en los ratones. Por otro lado, los efectos encontrados respecto al tamaño neuronal y el grosor cortical fueron menores. Asimismo, encontraron que la reducción de los niveles de Rheb aumentaba la enzima BACE1, responsable del procesamiento amiloidogénico en la enfermedad de Alzheimer. Los resultados fueron comparados con los encontrados en la enfermedad de Alzheimer.
Se podría postular entonces que un aumento del Rheb podría revertir la acumulación de la placa beta-amiloide e incluso revertir la pérdida de la memoria que ocurre con la edad. La función estimuladora e inhibidora del Rheb podría influir en la modulación de la síntesis de proteína como respuesta al estrés ambiental, como fue demostrado en un artículo por el mismo autor, publicado en 2015. Uno de los autores de este trabajo señaló: “Rheb puede inhibir la síntesis de proteínas y sabemos que la proteína mal pegada por factores de estrés ambiental está presente en una gran cantidad de enfermedades”.
A la par, Subramanian comenta: “Encontramos que el Rheb actúa como el pedal del acelerador en un coche. Puede, o bien aumentar la traducción o bien disminuirla. Y como la traducción es un proceso fundamental que se ve afectado en una gran cantidad de enfermedades, ahora creemos que el Rheb puede actuar como un interruptor en algunos estados de la enfermedad, ayudando a apagarlo y encenderlos”. La traducción significa más producción de BACE1. El Rheb podría entonces desempañar un papel importante en enfermedades relacionadas con la edad como la diabetes, el Párkinson, enfermedad de Huntington y el Alzheimer.
Ahora después de la comprobación del vínculo entre Rheb y la memoria, resultado muy importante, la gran pregunta sería: ¿Cómo se podría prender o apagar este interruptor?
Irene Pérez Schael