Una niña fue rescatada de una infección crónica con bacteriófagos diseñados genéticamente

A Isabelle Carnell-Holdaway, una adolescente que vive en Londres y padece fibrosis quística, un trastorno genético crónico que afecta principalmente los pulmones, le practicaron un doble trasplante de pulmón en 2017 pero, al tiempo, la herida tomó un color rojo brillante, signo de contaminación. Isabelle había sufrido durante muchísimo tiempo de una infección crónica, muy diseminada hasta llegar a afectar el hígado y producir nódulos en la piel, causada por la bacteria Mycobacterium abscessus, la cual era resistente a los antibióticos y por lo tanto muy difícil de erradicar. Esta condición es una contraindicación para el trasplante de pulmón en pacientes con fibrosis quística ya que es muy difícil de tratar; pese a todo, a Isabelle le hicieron el trasplante.

La pediatra Helen Spencer, responsable de su tratamiento respiratorio, al ver roja la herida se desmoronó y comentó: “Es un tortuoso camino que ha acabado en la muerte de todos esos niños trasplantados”. En vistas de las obscuras circunstancias, la pediatra decidió optar por la aplicación de estrategias arriesgadas y poco utilizadas como es el tratamiento con bacteriófagos diseñados para eliminar bacterias.

Los bacteriófagos, llamados también fagos, son virus que infectan bacterias compuestos por una cabeza y una cola que usan para infiltrarla y actuar mediante dos tipos de ciclos: el lítico donde el fago la infecta, secuestra, utiliza los recursos celulares de la bacteria para fabricar muchos fagos y luego induce su explosión o lisis bacteriana; el segundo ciclo es el lisogénico que ocurre cuando el fago inserta su ADN en el cromosoma bacteriano y se multiplica a partir de su propio ADN. El fago utilizado en este tratamiento actuó por medio del ciclo lítico donde las bacterias estallaron y murieron por lisis. Los fagos son muy abundantes, ubicuos y se encuentran desde el intestino de animales hasta el suelo, pasando por el agua de mar.

El descubrimiento de los bacteriófagos fue muy anterior al de los antibióticos, por lo que se pensó en utilizarlos como tratamiento antibacteriano, idea que desapareció con el advenimiento de los antibióticos. Sin embargo, en Polonia, Rusia y Georgia sí se investigó su utilización como terapia antibacteriana y gran parte del conocimiento actual parte principalmente de Polonia. Tienen publicaciones con resultados exitosos en este campo. Ahora, con la aparición de la resistencia bacteriana, la utilización de los fagos como alternativa con fines terapéuticos ha tomado auge; por ejemplo, la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado su uso en ciertas circunstancias y, por otro lado, la Fundación Bill y Melinda Gates está financiando investigación en este campo. Una ventaja de los fagos es que pueden usarse simultáneamente con los antibióticos amén de descubrir que poseen actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora.

La investigación a la que nos referimos fue publicada este mes en la revista Nature Medicine. El tratamiento aplicado consistió en inyectar por vía endovenosa un cóctel de tres fagos líticos desarrollados por ingeniería genómica y genética avanzada, específicos para la cepa de M. abscessus. El procedimiento fue bien tolerado y produjo una clara mejoría clínica con cicatrización de la herida, resolución de los nódulos cutáneos infectados y también mejoró la función hepática.

El proceso no fue simple ya que había que preparar un fago específico para esta bacteria. Un equipo dirigido por el Dr. Graham Hatfull, en la Universidad de Pittsburgh (USA), contactado por la Dra. Spencer, colaboró en este proyecto. El grupo de investigadores, entre una fabulosa colección de cerca de 15.000 fagos, encontró tres fagos capaces de eliminar a la bacteria M. abscessus, aislada en muestras tomadas de las heridas de Isabelle. Sin embargo, no todos los fagos estaban listos para ser utilizados; así que debieron construirlos, aplicando técnicas de ingeniería genética. De esta manera, lograron obtener dos fagos modificados y el tercero funcionó de forma natural. Por cierto, el fago que no necesitó ser modificado provino de una berenjena podrida con gusanos, aislado por una estudiante de pregrado de la Universidad KwaZulu-Natal en Suráfrica en 2010, que participaba en un proyecto con el fin de buscar bacteriófagos en muestras de suelo. Este fago, al que apodaron “Muddy», fue enviado, debido a su novedad, entre otros, al laboratorio del Dr. Hatfull. Cuando probaron a “Muddy” observaron que destruyó eficientemente al M. abscessus. Pero, necesitaban incorporar en el tratamiento varios fagos por si acaso la bacteria desarrollaba resistencia contra alguno de ellos y así recurrieron a dos más que tuvieron que reconstruir genéticamente en el laboratorio.

Los tres fagos fueron mezclados en un cóctel y aplicados a Isabelle por vía intravenosa cada 12 horas. A las 72 horas, ya aparecieron signos de recuperación. La infección desapareció a las 6 semanas de tratamiento, aunque dejó algunos rastros, por lo que la paciente recibió infusiones y tratamiento local; no obstante, lleva una vida normal. No obstante, este tratamiento no funciona para otras cepas iguales a esta, es decir que no es universal para cualquier bacteria M. abscessus. Una desventaja al compararlo con los antibióticos.

En general, la terapia con fagos está despertando interés para ser considerada como un tratamiento accesible debido a la aparición resistencia bacteriana que unido a la poca producción de nuevos antibióticos genera un problema grave de salud pública. La terapia con fagos no es un proceso simple, pero ya existen informes de su utilidad clínica y ante casos desahuciados pueden constituir una alternativa. Otra opción sería su utilización en forma combinada con los antibióticos. En la presente revisión se discuten muchos aspectos de esta terapia y arroja luces sobre este interesante tema.

Este caso constituye la primera persona que ha sido tratada con fagos diseñados genéticamente. Es considerado un “hito”. Comenta Hatfull: “Se requiere de mucha confianza para dar un salto hacia el borde de una medicina completamente desconocida”.

Irene Pérez Schael