Introducción.
El pasado año 2023 ha sido relevante en la búsqueda de un tratamiento que pueda frenar o desacelerar la progresión y evolución de tan devastadora enfermedad como es el Alzheimer. Por primera vez, en mucho tiempo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) tiene la oportunidad de evaluar la eficacia y seguridad de tres medicamentos que serán descritos en el presente artículo.
Para comenzar debemos señalar que esta enfermedad afecta en gran magnitud a la población mundial cuando más de 55 millones de personas padecen Alzheimer o dolencias relacionadas y se prevé que aumentará sustancialmente en las próximas décadas con el envejecimiento de la población. Por otra parte, el 60% de esta población la configuran mujeres post-menopáusicas, en quienes el Alzheimer está asociado a cambios hormonales. Este contexto, sumado a los costos psicológicos y económicos de su tratamiento, cobra mayor importancia la investigación sobre su fisiopatología y el fortalecimiento de los conocimientos actuales sobre el tratamiento en los comienzos de la enfermedad y la prevención.
Como es bien conocido, la manifestación inicial del Alzheimer comienza con el deterioro de la memoria y luego van apareciendo otras disfunciones cognitivas como trastornos del lenguaje, dificultades ejecutivas y trastornos conductuales que afectan el desempeño de la vida diaria del paciente, llegando a la demencia. En el intermedio pueden presentar depresión, excesiva actividad, psicosis o conductas agresivas. El cuidado clínico de estos pacientes es muy complejo y requiere del conocimiento de una amplia gama de factores como, por ejemplo, el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad, lo que necesita la inversión de altas sumas de dinero de origen privado y público, incluida la pérdida cognitiva de familiares, amigos y personas de todo el mundo, todo lo cual recae en la trascendencia de la investigación en Alzheimer.
Patogenia del Alzheimer.
Es necesario profundizar en los efectos patológicos del Alzheimer para entender los objetivos de los tratamientos. La patología de esta enfermedad comprende dos características: las placas formadas por fibrillas de beta amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (NFT) intracelulares que contienen la proteína tau hiperfosforilada.
La acumulación de (Aβ) es crucial, amén de ocurrir décadas antes de la aparición de los síntomas, produciendo atrofia cerebral, especialmente en el hipocampo – interrelacionado con el aprendizaje y la memoria -, aparte de actuar como agente proinflamatorio lo que resulta en daño neuronal.
Por otra parte, la proteína tau está asociada a microtúbulos que le dan estabilización, aunque se pueden convertir en un efecto patológico al agregarse cuando se hiperfosforila, formando filamentos helicoidales emparejados (NFT), en el citoplasma neuronal. Durante la progresión de la enfermedad, la patología de esta proteína tau aumenta al transmitirse entre neuronas. Este proceso de pérdida neuronal se correlaciona con la progresión de la demencia y la gravedad de la enfermedad.
Al mismo tiempo, existe una interacción compleja en esta patología que involucra primero que Aβ desencadene los efectos en la tau y luego se crea una sinergia entre ambas características, Aβ y tau, que se manifiesta en etapas posteriores de la enfermedad, induciendo así la progresión de la enfermedad.
Es así que, estas dos características son consideradas actualmente como la hipótesis más relevante sobre la causa del Alzheimer, hecho que marca avances notables en el desarrollo de fármacos dirigidos a la cura de la enfermedad.
También se ha estudiado el papel de la autofagia, un mecanismo reparador en la regeneración celular, que en ciertas enfermedades produce el efecto contrario y la empeora como es el caso del Alzheimer, donde contribuye con la formación de las placas amiloides.
Producto de los avances en la patofisiología de esta enfermedad, su diagnóstico se ha ampliado sustancialmente, partiendo de los estudios de neuroimagen al análisis de la combinación de biomarcadores, medidos en fluidos biológicos, plasma o suero, y líquido cefalorraquídeo, que permiten identificar las proteínas implicadas en el proceso patológico de Aβ y tau. De esta manera, dado que son procesos poco invasivos, se ha facilitado el diagnóstico clínico de la enfermedad y se ha ampliado su aplicación a períodos preclínicos, al monitoreo de los progresos del tratamiento y a los ensayos clínicos.
Novedosos avances en el tratamiento del Alzheimer.
El progreso de esta enfermedad de acuerdo a la hipótesis de las placas de amiloides cumple la siguiente secuencia: acumulación de amiloide, neuroinflamación, acumulación de tau, disfunción del metabolismo cerebral, atrofia cerebral, deterioro cognitivo y el desarrollo de demencia, etapas que se utiliza como referencia para el desarrollo de nuevos fármacos Basados en este conocimiento y en los avances en los últimos años, los autores de esta revisión sugieren seguir este camino a fin de lograr una potencial cura para esta dramática enfermedad.
A la vez, es importante señalar que existen otros medicamentos en el mercado, aprobados por la FDA, que se utilizan en el tratamiento de los síntomas del Alzheimer basados en la inhibición de la colinesterasa, el antagonismo al receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), o la combinación de ambos factores que ayudan a disminuir los síntomas, pero no son buenos para frenar o disminuir el avance de la enfermedad.
La mencionada revisión de nuevos medicamentos desarrollados del 2020 al 2023 incluye aquellos aprobados por la FDA o en proceso de estudios clínicos (fases III y II), basados en la mencionada hipótesis llamada terapia anti-amiloide, y agrupados de la siguiente manera:
1.- Aprobados o sometidos a la FDA
2.- Estudios fase III: 10 estudios con los medicamentos del grupo 1 en distintas condiciones y 7 estudios con 3 nuevos medicamentos
3.- Estudios fase II: 6 estudios con 5 nuevos medicamentos.
En este artículo solamente describiremos los medicamentos aprobados o introducidos con información completa a la FDA, los cuales son: Aducanumab/Aduhelm™, Lecanemab/Leqembi™ y Donanemab. Estos medicamentos, basados en la teoría amiloide, son anticuerpos monoclonales, agentes anti-amiloides, que se aplican de forma temprana o preventiva; se administran de forma endovenosa/intravenosa por medio de una infusión que demora de 45 a 60 minutos, en períodos de 2 ó 4 semanas hasta cumplir 72 – 76 semanas de duración, dependiendo del estudio. Son estudios aleatorizados, administrando el medicamento o placebo y todos los pacientes deben estar en la fase temprana de la enfermedad o la forma leve. No se describirán en forma detallada los estudios realizados para cada medicamento.
Aducanumab
Comenzamos con Aducanumab, cuyo nombre comercial es Aduhelm™, producido por Biogen y Eisai, y que fue el primero de estos tres medicamentos aprobado por la FDA. Es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina gamma 1 (IgG1) que posee alta afinidad hacia los terminales N de las fibrillas Aβ, bloqueando la agregación amiloide. Dos estudios clínicos fase III para evaluar número y concentración de las dosis aplicadas por infusión intravenosa, a la par de evaluar el período entre una y otra dosis dieron resultados contradictorios en relación al deterioro cognitivo y funcional (datos no publicados), medidos por pruebas de escala específicas para demencia clínica. Es decir, los hallazgos de uno de los estudios alcanzaron una significación estadística mientras que los del otro no. Fueron resultados contradictorios. A pesar de esta circunstancia, el aducanumab fue aprobado en forma acelerada por la FDA en 2021, hecho que fue cuestionado.
La aprobación acelerada consiste en regulaciones que permiten que los medicamentos para tratar enfermedades graves se aprueben en función de un criterio de valoración indirecto, dado que la comprobación de un beneficio clínico puede durar mucho tiempo; un criterio sustituto podría ser una imagen digital o un resultado de laboratorio con un seguimiento continuo.
No obstante, el 29 de abril de 2022, Biogen publicó una actualización aprobada por la FDA de prescripción completa y actualizada para la inyección intravenosa de 100 mg/ml de Aduhelm™ que incluye para su comercialización orientación adicional sobre cómo monitorear a los pacientes e información de seguridad.
Adicionalmente, en mayo de 2023, fue publicado un artículo del Dr. Yaning Wang, exdirector de la División de Farmacometría de la Oficina de Farmacología Clínica (OFC), y quién dio su aprobación a aducanumab en la reunión de la FDA. Wang mostró una nueva perspectiva en el análisis de los resultados publicados por la FDA y los obtenidos en estudios realizados por la OFC, por lo que recomendó la aprobación regular/completa de aducanumab. Los muy complejos análisis de este artículo muestran pruebas convincentes de la eficacia del aducanumab y su beneficio clínico en la progresión de la enfermedad.
Lecanemab
El segundo medicamento es Lecanemab con el nombre comercial de Leqembi™ y también es producido por Biogen y Eisai. Es un anticuerpo IgG humanizado derivado del mAb158 y que se une selectivamente a las protofibrillas Aβ solubles. Fue aprobado en forma acelerada por la FDA en enero de 2023 en base a los datos de un estudio clínico fase II. Los resultados revelaron una reducción significativa, dependiente de la dosis y mostraron que se ralentizó la progresión de la enfermedad en un 27% de los pacientes. Continuaron luego con 3 estudios fase III con distintas modalidades; uno de ellos fue multicéntrico (250 centros) en una muestra de 1.795 pacientes con deterioro cognitivo o demencia leve que recibieron una dosis de 10 mg/Kg, cada 2 semanas. Los resultados de este estudio demostraron una reducción significativa en la clínica de demencia. En vista de que estos resultados verificaron el beneficio clínico en el tratamiento con Lecanemab, la FDA le otorgó la aprobación tradicional en julio de 2023. Es el primer medicamento que tiene las dos aprobaciones, acelerada y tradicional o completa.
Donanemab
El último medicamento – Donanemab de Eli Lilly – es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido a la forma truncada del N-terminal de piroglutamato Aβ, presente solo en las placas formadas y, además, es específico únicamente para este epítopo, diseñado para eliminar la placa amiloide cerebral. Cuando se une este anticuerpo a la placa la destruye o contribuye con su eliminación.
Después de haber realizado varios estudios fase I, se condujo un estudio tipo fase II en 257 pacientes con clínica sintomática temprana de Alzheimer que tenían depósitos de amiloide y tau, a la mitad se les administró cada 4 semanas por vía intravenosa 700 mg de donanemab en las primeras 3 dosis y 1400 mg hasta terminar el estudio a las 76 semanas y a la otra mitad se les dio un placebo; o sea que el ensayo comenzó con una menor concentración que fue duplicada a partir de la cuarta dosis. Este estudio mostró una reducción modesta del deterioro cognitivo y funcional comparado con el placebo.
En estudios posteriores se observaron asociaciones con la reducción de amiloide, de la patología tau y de la clínica y también se correlacionaron positivamente con algunos biomarcadores plasmáticos (tau217 fosforilada y proteína ácida fibrilar glial).
Para ampliar los anteriores resultados que fueron prometedores porque resultaron en mejoras en la cognición y en las capacidades en la vida diaria, medidas por escalas y actividades con una metodología integrada (iADRS), se realizó un gran ensayo clínico fase III, para evaluar su eficacia y eventos adversos en 1.736 participantes, en 277 centros de 8 países durante 18 meses, cuando se realizaron los resultados de eficacia y de eventos adversos.
El donanemab produjo una ralentización significativa de la progresión de la enfermedad en un 35,1% al compararlo con el grupo placebo, según el iADRS. El beneficio clínico fue significativo y también se manifestó en la reducción del riesgo del agravamiento de la enfermedad en 38,6%. Además, se comprobó que en el 47% de los pacientes tratados con donanemab no hubo cambios ni progresión de la enfermedad al año de finalizado el estudio.
Los autores señalan que se necesitan más estudios para identificar mejores enfoques para controlar los riesgos y maximizar los beneficios en la aplicación temprana en la enfermedad.
Con respecto a donanemab, en enero de 2023, FDA declinó la aprobación y pidió a Eli Lilly más recaudos y esperar el final del estudio fase III publicado en julio 2023. La solicitud fue completada ante la FDA el 17/07/23 y esperan tener una respuesta en los primeros meses de 2024.
Efectos secundarios
En general, los efectos secundarios pueden incluir dolor de cabeza, mareos, náusea, confusión, reacción alérgica, cambios en la visión, inflamación en áreas del cerebro que se resuelven con el tiempo y que no dan síntomas y anormalidades en las imágenes de amiloides, un efecto secundario llamado ARIA, que no causa síntomas, pero puede ser grave. También se observaron edemas o derrames cerebrales, en su mayoría asintomáticos, relacionados con amiloide. Tanto los tratados como los placebos presentaron eventos graves o emergentes ya que los placebos eran pacientes con Alzheimer.
Conclusiones:
Por primera vez en la historia de la enfermedad de Alzheimer, tres medicamentos diseñados para ralentizar la enfermedad llegaron a las puertas de la FDA. En el caso de Lecanemab, los servicios Medicare y Medicaid ampliarán su cobertura debido a su eficacia y seguridad. Lo interesante de esta historia es que el año 2023 se convirtió en el comienzo de una nueva era en el tratamiento del Alzheimer que abrirá puertas a una escalada de mejores medicamentos. Hay que esperar para ver lo que ocurrirá con la comercialización de estos medicamentos ya que son muy costosos (25.000-50.000 US$/año) y por causar efectos adversos en los pacientes medicados. Ante el daño que produce esta enfermedad, posiblemente el costo/beneficio individual favorezca el uso de estos medicamentos.
A la final, es necesario recordar que existen caminos a nuestro alcance para mantener un cerebro saludable: la prevención. En este sentido, la Dra. Lisa Mosconi, en su libro “El cerebro XX” describe un programa de prevención de esta enfermedad para la mujer. No obstante, existen ciertas prácticas que son igual de aplicables a los hombres como serían una alimentación adecuada, el ejercicio del cuerpo e intelecto, la relajación, el sueño y disfrutar de la vida al cuidar la salud mental. En fin, la prevención y el conocimiento de la enfermedad constituyen las bases para evitar el deterioro cognitivo.
Irene Pérez Schael
4 Comentarios
Miriam
Felicitaciones a la Dra. Irene Perez Shael.
Ya nos deja saber: en los 3 últimos años se ha incentivado mas y mas la investigación en esta enfermedad y en los avances.
Muy interesante, el relato sobre los diferentes laboratorios, cuales estan buscando el fármaco adecuado según, la etapa en que se encuentre el Paciente, (principiante, medio, avanzado) como también nos dice: la importancia, en la alimentación orienta a seguir a la Dra. Mosconi ,el hacer y ser muy constante en el ejercicio Fisico- como tambien ejercitar la mente tanto escrito, manual y creo un todo de mantener activo al paciente durante el dia.
Muchísimas gracias
Mirador Salud
Muchísimas gracias querida Miriam
Tuve suerte de encontrar un año prolífico para el tratamiento del Alzheimer como fue 2023.
Hecho que nos da esperanzas porque abre nuevos caminos para tratar tan nefasta enfermedad.
Agradecida y te saluda con mucho cariño
Irene
Alicia Ponte Sucre
Querida Irene:
Gracias por este maravilloso artículo. Es interesante ver como los anticuerpos monoclonales están dando una hermosa batalla por ser agentes terapéuticos importante para este tipo de enfermedades. Como bien mencionas la relación beneficio/costo es un tema no sólo económico sino por los efectos colaterales. La masificación de la terapia será otro tema para llevarlo a lugares donde la cobertura de salud sea precaria. Pero es realmente un avance. Una pregunta que siempre queda es como incentivar la prevención y la minimización de los factores de riesgo, pero eso no es tema de la farmacología.
Mucha gracias y felicitaciones
Mirador Salud
Muy agradecida contigo Alicia, fue sincronicidad que el año pasado 2023 fuera la FDA muy activa para el Alzheimer.
Esperemos que estos nuevos caminos nos lleven a que se cumplan estos sueños tan necesitados para el mundo
Abrazos y siempre gracias a tí por tu constante estímulo
Irene