Conversando sobre la Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

                                                                                                 Dedicado a los niños afectados por esta enfermedad

A propósito del Día Mundial de la Neurofibromatosis (NF), el 17 de mayo, conversaremos acerca de esta complicada y rara enfermedad genética con el fin de darle mayor visibilidad y unirnos a su campaña de divulgación.

Esta infrecuente enfermedad afecta a 1 de cada 3.000 personas en el mundo, por lo cual es desconocida para el común de la gente. Sus manifestaciones son muy diversas, aunque se podría decir que las manchas de color café con leche en la piel es una característica bastante usual en los enfermos por neurofibromatosis. Generalmente, la gente sabe que la tiene cuando aparecen algunos de los síntomas, leves o moderados, que le dan notoriedad. Razón que apoya la necesidad de divulgación para ser percibida y diagnosticada lo más pronto posible.

Existen varias asociaciones de los afectados por la neurofibromatosis (NF) que celebran el día y la semana internacional de la neurofibromatosis, entre los cuales se encuentran, entre otras, la Asociación de afectados de neurofibromatosis, Alexion  -grupo de enfermedades raras de AstraZeneca-, Cafés La Mexicana y, Children’s Tumor Foundation, fundación que fue la primera en comenzar a divulgar la NF y apoyar a los afectados. Existen ciertos lugares, como Barcelona – España, apoyados por el Ayuntamiento de Barcelona, en donde celebran la semana iluminando edificios, monumentos y pueblos con luces verde y/o azules, para darle visibilidad a la enfermedad. Incluso ellos hablan del mes de mayo como el de la concientización de la NF. Otra de las funciones de estas asociaciones en proveer información clínica y académica de la NF en páginas Web creadas para este propósito.

Neurofibromatosis (NF).

Ahora abordaremos la descripción de la NF de la manera más sencilla posible, dada la complejidad de esta condición. La enfermedad consiste en un grupo de trastornos genéticos que afectan al tejido del sistema nervioso (cerebro, médula espinal o los nervios), originando tumores en los nervios, la mayoría de las veces benignos, pero que pueden evolucionar hacia la malignidad.

Existen tres tipos de NF: neurofibromatosis tipo 1 (NF1), neurofibromatosis tipo 2 (NF2) y la llamada Schwannomatosis. Por otro lado, la NF puede causar complicaciones como discapacidad para aprender, pérdida auditiva o de la visión, dolor y problemas cardíacos y de los vasos sanguíneos. En este artículo nos referiremos a la NF1, la más común de los tres tipos.

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y su genética.

El tipo NF1 de neurofibromatosis es la condición más común heredada por un solo gen. Preferentemente, suele diagnosticarse en la niñez, desde el nacimiento hasta los 10 años. La expresividad clínica o sintomatología en pacientes con NF1 es variable, impredecible y está relacionada con la edad; además esta variabilidad fenotípica se presenta a lo largo de la vida.

La NF1 es el resultado de mutaciones del gen NF1, localizado en el cromosoma 17, banda q11.2. Es un gen complejo y muy grande que contiene más de 280 kb de ADN; hasta ahora se han identificado más de 2.800 distintas variantes. Las mutaciones ocurren en un gen distinto a los de los otros dos tipos de NF.

El gen de la NF1 produce una proteína denominada neurofibromina que interviene en la regulación del crecimiento celular. Su mutación causa un crecimiento celular descontrolado y desordenado que se manifiesta en inflamación y en distintas presentaciones clínicas, como se verá más adelante. La función básica de la neurofibrina es la modulación de las proteínas RAS, cuya activación unida a una inestabilidad se asocia a producción de tumores, pero en su forma inactiva es más estable y se asocia a crecimiento celular normal.

Generalmente, esta mutación se hereda de un padre con el gen NF1, pero, cuando no es heredado de los padres, podría ser que fuera una nueva mutación. Para la NF1 y NF2, la transmisión es autosómica dominante que indica que un hijo de un padre afectado tiene el 50% de probabilidad de padecer la enfermedad.

Signos y síntomas.

Los signos y manifestaciones clínicas más comunes que cumplen un criterio de diagnóstico para la NF1 comprenden:

.- Las manchas cutáneas de color café con leche (marrón claro), ya nombradas, son causadas por el efecto del gen en los melanocitos. Son inofensivas y aparecen en los primeros años de vida. No aparecen después de la niñez. El número de manchas se correlaciona con un riesgo alto o bajo de tener NF1, por ejemplo, poseer 6 o más manchas de color café con leche es un indicador de NF1.

.- Aparición de pecas en las axilas e ingle entre los 3 y 5 años de edad, agrupadas en pliegues cutáneos.

.- Presencia de bultos en el iris del ojo, llamados nódulos de Lisch, que son inofensivos y no afectan la visión; aunque algunos estudios los han vinculado con anomalías coroideas en los vasos sanguíneos de la esclerótica y de la retina, con pérdida de la visión.

.- Aparición de bultos sobre o debajo de la piel que son suaves y del tamaño de un guisante, llamados neurofibromas dérmicos/cutáneos, los cuales son usualmente benignos y crecen más lentamente, pero pueden ser dolorosos y desfigurante según el lugar donde aparezcan. La aparición de la mayoría de estos de tumores es durante la pubertad y a medida que avanza la edad.

.- El neurofibroma plexiforme crece dentro del cuerpo, en lugares más profundos,  afectando a varios nervios; cuando aparecen en el rostro lo desfiguran o cuando comprimen algún órgano causan dolor, por otra parte, tienen mayor probabilidad que los neurofibromas dérmicos de transformarse en tumores malignos.

.- Presencia de deformidades en los huesos producto de un desarrollo óseo anormal y de deficiencia de la densidad mineral ósea como las que aparecen en la columna, o escoliosis vertebral, y en las piernas arqueadas o pseudoartrosis congénita de la tibia o el peroné.

.-  Tumor en el nervio óptico o glioma óptico que, por lo general, aparece antes de los 3 años y rara vez en adultos.

.- Pueden aparecer leves dificultades en el aprendizaje que afectan las habilidades para el pensamiento, por ejemplo, en la lectura o en la matemática. También pueden tener déficit de atención, hiperactividad o retraso en el habla.

.- Poseer un tamaño de cabeza superior al promedio debido a un mayor volumen cerebral.

.- Por último, en general, tienen una estatura inferior al promedio.

Lo complejo de esta enfermedad es consecuencia de una variedad de mutaciones vinculadas a fenotipos específicos. En una revisión sobre la correlación entre el genotipo y el fenotipo de NF1, se encontró la asociación de ciertas mutaciones con ciertos signos y síntomas clínicos, mostrados en la siguiente figura:

Fuente: Impactos de las mutaciones del gen NF1 y los modificadores genéticos en la neurofibromatosis tipo 1 – PMC (nih.gov)

Es importantísimo tener presente que aparte de las frecuentes manchas marrones, los otros síntomas pueden o no estar presente. No es el caso de un niño que tenga manchas, pecas, bultos en el iris, neurofibromas y deformidades óseas al mismo tiempo, por ejemplo.

Complicaciones.

.- Problemas neurológicos asociados a la dificultad en el aprendizaje y al pensamiento y con menor frecuencia a la epilepsia y acumulación de líquido en el cerebro.

.- Problemas psicológicos a causa de la visibilidad de los signos y síntomas clínicos como serían las manchas marrones o los neurofibromas cuando son grandes, visibles o se encuentran en la cara.

.- Los problemas óseos ocasionan problemas en la solidificación o curación de las fracturas o el aumento de la osteoporosis.

.- Problemas de visión por un tumor en el nervio óptico, problemas asociados al cambio hormonal que puede aumentar los neurofibromas, problemas cardiovasculares como presión alta y problemas respiratorios cuando el neurofibroma plexiforme presiona las vías respiratorias.

.- Presencia de un tumor benigno en la glándula suprarrenal (feocromocitoma) que secreta hormonas que elevan la presión arterial.

.- Los neurofibromas cutáneos raramente son cánceres, mientras que neurofibromas plexiformes pueden diferenciarse originando neoplasias malignas como es el caso de la diferenciación hacia los sarcomas agresivos que ocurre en aproximadamente entre el 8% y el 13% de los pacientes con neurofibromas plexiformes. Pareciera que ahora la NF1 se relaciona con otros tipos de cáncer como el melanoma, cáncer de ovario o tumores que se originan en células y tejidos blandos que recubren el encéfalo, los nervios o los comunes como cáncer mamario, colorrectal o leucemia.

Controversias por resolver:

Una de las principales controversias es que la expresión fenotípica de la NF1 es muy variable e impredecible. Esto quiere decir que el riesgo a padecer una clínica leve o grave no se conoce en base una mutación específica. Tampoco se conocen datos de la proporción de personas con ausencia de síntomas, aunque posean una mutación; es decir, pacientes asintomáticos. ¿O será que todas las mutaciones se expresan con síntomas?

Por otro lado, las correlaciones entre el genotipo (mutación) y el fenotipo (clínica) son difíciles de identificar, debido a la complejidad del fenotipo, su fuerte dependencia de la edad, la relación con la clínica y la enorme multiplicidad de mutaciones. Por ejemplo, algunos pacientes con una determinada mutación presentan síntomas graves, mientras que otros, a pesar de poseer la misma mutación presentan síntomas leves. Conocí el caso de una señora brasilera que aparte de tener las manchas de café con leche nunca tuvo otros síntomas ni supo que tenía NF1 hasta que dio a luz a su primer hijo, una niña que presentó varios síntomas y fue diagnosticada con NF1, momento en el cual, la madre se enteró de que tenía la enfermedad porque la prueba genética dio positiva para NF1.

Por otro lado, aunque se han identificado ciertas correlaciones genotipo-fenotipo o la correspondencia entre la mutación y la manifestación clínica, existen situaciones que no responden a la variable de la expresividad clínica como sería el caso de una familia con NF1 y la misma mutación en donde un hermano presenta una gravedad distinta de la clínica a la de otro hermano. Es decir, en una familia que tiene NF1 se pueden presentar distintas características clínicas entre sus miembros, teniendo aún la misma mutación, hecho que impide hacer cualquier pronóstico. Estudios de cohortes han mostrado que la similitud en la expresión clínica tiende mayormente a producirse en parientes cercanos, más no es suficiente para que pueda deducirse un pronóstico. En este trabajo publicado en 2012, sugieren incluir a los genes modificadores en el análisis de la correlación genotipo-fenotipo.

Precisamente, en una revisión más reciente (2021), los autores tratan de explicar los mecanismos subyacentes a la heterogeneidad fenotípica de la NF1 con el fin de identificar blancos terapéuticos que puedan ser utilizados para prevenir o retrasar la aparición y el desarrollo de las distintas manifestaciones clínicas de la NF1. En este contexto, los autores analizan la relación existente entre la heterogeneidad genética y los genes modificadores presentes en la NF1, con el fin de ver si estos genes participan en la correlación genotipo-fenotipo.

Los modificadores genéticos son aquellos genes que aceleran o debilitan las manifestaciones fenotípicas de otros genes mediante interacciones transitorias. Estos genes no tienen características patogénicas, pero su interacción con genes relacionados con una determinada enfermedad genética puede modificar o modular la manifestación fenotípica como podría ser su patogenicidad. Es decir, influyen en la severidad de la manifestación clínica de la enfermedad.

A la vez, la identificación de las correlaciones genotipo-fenotipo de la NF1 y de los modificadores es fundamental para comprender los mecanismos de la patogénesis, progresión y variedad expresiva de la clínica de la NF1. En este sentido, por ejemplo, ocurre que las manchas color café con leche, la característica más común de la NF1, no necesariamente pueden estar relacionadas con neurofibromas o tumores. Existen varios estudios donde la presencia de las manchas no se vincula con neurofibromas visibles, aunque sí se ha demostrado que el número de manchas sí puede predecir la enfermedad, cómo fue mencionado en el primer punto de los signos y síntomas: 6 o más manchas pronostican mayor riesgo de NF1.

Otro caso es el del neurofibroma plexiforme, en donde al estudiar a ciertos pacientes, se observó que la frecuencia y propensión a la malignidad del neurofibroma plexiforme se vinculaba a la genética y genes modificadores. En cambio, no se conoce bien la correlación entre genética y fenotipo en el neurofibroma cutáneo, lo que no permite saber el pronóstico, el cual es importante comprenderlo.

En fin, los diferentes tipos de mutaciones y los genes modificadores del gen NF1 desempeñan un papel importante en el desarrollo tumoral en el neurofibroma plexiforme más no en el cutáneo.

NF1 y epigenética.

Se ha investigado la influencia epigenética en las diferencias fenotípicas entre los neurofibromas cutáneos y los plexiformes debido a que, aunque comparten similar histología, son fisiológicamente diferentes y sus tasas de crecimiento y el riesgo de malignidad es distinta. En este estudio se demostró que los cambios de metilación en el ADN, un proceso epigenético, tienen un papel clave en el desarrollo de la enfermedad, hecho que tiene la ventaja de ser una marca estable, fácilmente medible y analizable, es decir es toda una ventaja funcional. Se encontró que ambos tumores son epigenéticamente distintos, cuya diferenciación contribuye a las variaciones en la morfología y patología observadas en los pacientes con NF1. Los eventos de metilación están involucrados en el dolor y el nivel de inflamación de los tumores. Además, los cutáneos, más benignos, podrían responder a tratamientos vinculados con los eventos epigenéticos. Este es el análisis epigenético de los neurofibromas (cutáneo y plexiformes) más completo que se haya realizado al 2021, momento de su publicación.

Poco se sabe la relación entre la clínica y el medio ambiente debido a que es difícil estudiar longitudinalmente la enfermedad a causa de la baja frecuencia de los casos con NF1.

En fin, la variabilidad de clínica pudiera ser modificada por los genes modificadores, o por factores epigenéticos o ambientales que todavía no se conocen.

Tratamiento

El tratamiento de la NF1 comprende:

1.- El control clínico de las complicaciones específicas que debe evaluarse lo antes posible porque se requiere un diagnóstico temprano. Además, a partir de la fecha del diagnóstico se deben realizar evaluaciones anuales con el fin de conocer la presencia de alguna posible complicación sintomatológicamente.

2.- Estimular un crecimiento y desarrollo sano del niño que padece NF1 que comprenda seguir una dieta sana en la que se disminuya o elimine el consumo de alimentos procesados y proveer una estimulación integral que comprenda lo físico, cognitivo y psicológico (desarrollo del yo), cuya práctica cotidiana debe ser una prioridad.

Aunque la investigación científica de NF ha avanzado, todavía falta mucho por investigar, mientras tanto hay que practicar el amor y la bondad.

Irene Pérez Schael

Nota: las imágenes se pueden ver más grandes dándole un click con el cursor