Beneficios adicionales de la inmunización por rotavirus

Actualización de la vacuna contra el rotavirus

Ha pasado un tiempo sin escribir en MiradorSalud acerca de la vacuna de rotavirus (RV), por lo cual es necesario ponernos al día, a más de enfatizar en los beneficios adicionales, a los que se acceden mediante la implementación de programas nacionales de inmunización, específicamente, con la anti-RV.

Es bien conocido que el rotavirus causa una gastroenteritis de tal gravedad que acarrean la muerte de muchos niños muy pequeños. En un estudio reciente de la carga mundial de enfermedades en 195 países, entre 1990 y 2016, entre todas las enfermedades estudiadas, la diarrea fue la quinta causa de muerte entre los menores de 5 años y, en este grupo, el RV fue la principal etiología asociada a la mortalidad por diarrea, hecho que para 2016, se manifestó en 128.515 muertes en este grupo etario. En este estudio también se demostró que la diarrea era la octava causa de muerte en adultos de 70 años o más. Por otro lado, las muertes por diarrea en menores de 5 años han disminuido en un 59,3% desde el año 2000. Mucho se ha avanzado, pero la diarrea sigue causando enfermedad y muerte acompañada de terribles consecuencias como la desnutrición.

La evolución del impacto y experiencias con la vacuna de RV ha sido excelentemente descrita en esta revisión de 2021; aquí lo haremos de forma muy resumida. Comenzamos en 2006, cuando se autorizó el uso de dos vacunas (Rotarix y RotaTeq) en lactantes, a lo que le siguió en 2009 la ampliación de su utilización a todo el mundo. En general, la efectividad de estas dos primeras vacunas en reducir las hospitalizaciones y muertes asociadas a gastroenteritis aguda (GEA) en pediatría ha sido altamente significativa.

Posteriormente, se sumaron otras dos vacunas, precalificadas en 2018, que fueron desarrolladas en India (Rotavac y Rotasiil); estas vacunas se pueden usar en forma intercambiable en los esquemas de inmunización de rutina, teniendo Rotasiil la ventaja de poder ser almacenada a temperatura ambiente. También, existen dos vacunas registradas y aplicadas solamente en la nación en donde fueron desarrolladas como son Rotavin en Vietnam y LLRV en China. Por otra parte, hay progresos en el desarrollo de vacunas anti-RV a partir de cepas neonatales y otras que son inactivadas de aplicación en forma parenteral.

Las vacunas Rotarix y RotaTeq se introdujeron más tarde en África y Asia, debido a que los estudios clínicos comenzaron después. En estos dos continentes se encuentran los 10 países en donde ocurre el 65% de las muertes por RV del mundo; específicamente, las tasas más altas de hospitalización y mortalidad por este virus se observan, particularmente, en África subsahariana y Asia meridional.

Aparte, en estos continentes, las eficacias en las pruebas clínicas fueron más bajas (51-64%) que en América y Europa; con todo, dada la alta carga de morbilidad y mortalidad, su impacto en el número de episodios evitados es alto, a la vez que en muchos países de esos continentes es evidente el beneficio que representa esta vacuna en salud pública.

Para el 2021, las vacunas de rotavirus se estaban aplicando en el marco de una programación nacional en 106 países. Sin embargo, en muchas áreas asiáticas donde este virus provoca una alta carga en el sistema de salud, no se ha introducido nacionalmente ninguna vacuna contra el rotavirus, y hay estudios que predicen que se podrían prevenir más de 700.000 hospitalizaciones y aproximadamente 35.000 muertes en los niños menores de 5 años. Existen estrategias que han sido consideradas para superar esta brecha que existe entre poblaciones pobres y aquellas con más recursos, pero, este punto no lo plantearemos en esta oportunidad.

Aun cuando las tasas de la enfermedad hayan disminuido significativamente, es preocupante que todavía ocurran muertes causadas por este virus.

Beneficios adicionales de la inmunización por rotavirus.

Al aplicar en forma rutinaria la vacuna de RV, amén de prevenir la hospitalización y muerte, existen beneficios adicionales o efectos ampliados de la vacuna de rotavirus. Uno de los más evidentes es el de una protección indirecta transmitida a los niños más grandes y a los adultos debido a que se reducen los niveles de transmisión viral a causa de su aplicación en forma rutinaria, efecto llamado inmunidad de rebaño.

Es elocuente y está bien documentado que la inmunización por RV se traduce en una disminución en las hospitalizaciones por convulsiones. Un estudio en USA mostró, en niños menores de 5 años, una reducción en el riesgo de hospitalización por convulsiones en 24% de los vacunados con respecto a los no vacunados, e incluso el efecto se observa, aunque menor, en los niños que no han recibido el esquema completo de inmunización o vacunados parcialmente. Otros estudios, confirman que la vacuna contra el rotavirus podría prevenir las hospitalizaciones por convulsiones. Por otro lado, se plantea que este efecto está mediado por la reducción de la GEA por RV, la cual, se ha demostrado que causa convulsiones. También se habla de una posible reducción en la diabetes tipo 1 asociado a esta vacunación.

Rotavirus y resistencia bacteriana.

Otro de los beneficios recientemente asociados a la inmunización por RV es su incidencia sobre la disminución de la resistencia bacteriana.

El problema de salud pública mundial que representa la resistencia de las bacterias a los antibióticos tiene varios impactos, por ejemplo, una alta y veloz transmisión de esta resistencia entre estos microorganismos, ocasionando la aparición de bacterias multirresistentes y pan-resistentes y la inutilidad creciente del tratamiento con antibióticos debido a su ineficacia para tratar las enfermedades, sin contar con el gran impacto económico que ocasiona esta crisis mundial. Se habla de proyecciones que indican que para el 2050 las muertes por el fracaso del tratamiento con antibióticos serán muchas más que las muertes por cáncer. Hoy en día, la industria farmacéutica ha disminuido su empuje en el desarrollo de antibióticos porque la utilidad de los mismos es muy corta a causa del gran problema de la resistencia bacteriana.

Los antibióticos han transformado la medicina y salvado millones de vidas. Sin embargo, su actual utilización indiscriminada y la presión selectiva ocasionada por su uso abusivo, unido a debilidades educativas en torno a este tema en la población, nos ha conducido a que, hoy día, una alta proporción de las infecciones comunes sean intratables. Cada cuatro horas se identifica en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés), un germen resistente, aparte de que diariamente mueren 2.000 personas por este problema.

Una revisión que busca resaltar el valor de las vacunas con respecto a las infecciones por Haemophilus influenzae tipo b (HIB), Streptococcus psneumoniae e influenza muestran como su aplicación no solo se previene la enfermedad, sino que incide en la colonización bacteriana, reduciéndola significativamente. En el caso de la vacuna de HIB, los autores sugieren que su uso cambió el rumbo de la resistencia antimicrobiana. Es bastante obvio que, al disminuir la GEA de origen bacteriano, disminuirá de igual forma la prescripción de antibióticos.

Al igual que la vacuna anti-HIB, la de Streptococcus psneumoniae ha tenido un éxito similar; no solo previno la enfermedad, sino que igualmente se redujo significativamente la colonización bacteriana; también se observó un efecto rebaño en los ancianos. La de influenza que previene la infección por el virus de influenza, además, evita infecciones secundarias como neumonía y otitis media. Su importancia en enfermedades respiratorias es que, a su vez, disminuye la indicación de antibióticos al reducir la frecuencia de la enfermedad.

La consecuencia de la aplicación de los programas de inmunización contra las enterobacterias es indiscutible, pero, no profundizaremos en esta gran batalla – como algunos la llaman – contra la multirresistencia antimicrobiana, ni en el problema que ella representa, ni tampoco en su limitación y manejo, sino que abordaremos el impacto de las vacunas antivirales, particularmente, la anti-RV, en la disminución de la resistencia bacteriana.

Vacuna anti-RV y la resistencia bacteriana

Las vacunas antibacterianas, como ya se mencionó, desempeñan un papel en la prevención de la enfermedad y en consecuencia en el control de la propagación de la resistencia bacteriana; sin embargo, aunque se intuía, no se había estudiado con rigor el impacto de la inmunización con RV en el uso de los antibióticos.

Iniciamos abordando este efecto descrito en el siguiente estudio retrospectivo, publicado en 2022, que fue realizado en niños nacidos en USA entre 2007 y 2018, cuyos datos fueron obtenidos de IBM MarketScan Comercial Database, una base que contiene una gran colección de pacientes disponible para investigación en salud. Se utilizaron los datos de los niños ingresados en esta base en los primeros 8 meses de vida; un total de 2.136.136 niños fueron estudiados, cuyos datos fueron incluidos hasta los 5 años de edad. Para la investigación, los niños fueron distribuidos en dos grupos: uno formado por aquellos que habían recibido, para los 8 años de edad, el esquema completo de inmunización con la vacuna de RV (69,9%) y un segundo grupo de niños que no habían recibido ninguna dosis de la vacuna anti-RV (15,7%). En esta población se estimó la prescripción de un antibiótico, en niños con diagnóstico de GEA, así como la prescripción de un segundo antibiótico diferente al primero antes de cumplir el mes después del anterior episodio de GEA.

Los autores concluyen que la vacunación disminuye la prescripción de antibióticos ya que se reduce el número de episodios de GEA y por ende decrece la utilización de antibióticos en forma inadecuada al no conocerse la etiología del episodio. A la vez, el mal uso de los antibióticos puede alterar el microbioma entérico y provocar infecciones bacterianas secundarias, las cuales probablemente requieran tratamientos restauradores del microbioma. Esta fue la base para el diseño del estudio.

En toda la población, el 55,4% (1.183.658) de los niños estudiados recibieron una prescripción de antibióticos durante el estudio y el 1,5% (17.318) recibieron la prescripción de un segundo antibiótico tras el segundo episodio de GEA.

En un 99,5%, los niños vacunados con RV recibieron también la vacuna antineumocócica conjugada (PCV) comparado con un 57,8% en el grupo no vacunado, igualmente los vacunados consultaron más al pediatra que no los vacunados (88,4% vs. 72,4%) y tuvieron una menor posibilidad de vivir en zonas rurales (16,4% vs 22,5%), respectivamente. Condiciones que pueden afectar positivamente la decisión de vacunarse.

A su vez, en los niños vacunados hubo una menor probabilidad de ser recetados con un antibiótico tras una GEA y una menor probabilidad de cambiar de antibiótico en comparación con los no vacunados. La menor probabilidad aumentó a medida que transcurría el seguimiento hasta los 5 años. La efectividad de la vacuna aumentó de 9,1% a 20,7%, al cumplir los 5 años de edad.

Extrapolando estos datos a las estadísticas nacionales de EE.UU. que indican que el 68,9% de los nacimientos recibe la vacuna de RV, se estima que la inmunización con ella evitó en este país la prescripción de, al menos, 67.045 antibióticos asociados a GEA. Estos resultados respaldan la utilidad de los programas de vacunación para reducir la resistencia antimicrobiana.

Resumiendo, los factores responsables del incremento de la resistencia a los antibióticos serían: el abuso del uso de los antibióticos, fallas educacionales en la práctica para la administración de los mismos, su uso en forma inadecuada causada por dosis insuficientes o como tratamiento en infecciones virales en la práctica médica, a parte de su uso en animales, bastante generalizado e incontrolado, con el fin de aumentar la producción de carne. Al mismo tiempo, afecta indirectamente porque la infección por RV podría comprometer el sistema inmune y dañar las paredes intestinales, aumentando así la susceptibilidad a infecciones bacterianas secundarias, en cuyos casos el tratamiento no debe fallar.

Historia personal

Finalizo este artículo con una anécdota personal que me llena de gran orgullo. Me refiero a como llegué al tema de la asociación entre la resistencia antimicrobiana y las vacunas anti-RV, hasta ahora no investigado por mí. Resulta, pues, que salió este año una revisión para evaluar la relación entre inmunización con RV y la resistencia antimicrobiana, publicada en World Journal of Virology.

Los autores hicieron una exhaustiva búsqueda electrónica en distintas bases de datos el área de la inmunización con RV, donde incluyeron publicaciones hasta abril 2023, por ejemplo, sobre estudios observacionales y clínicos en niños vacunados con RV, su efecto en la multiresistencia bacteriana y su ubicación geográfica, entre otros aspectos. Seleccionaron 5 artículos publicados entre 1990 y 2022. Estos estudios fueron: uno retrospectivo realizado en EE.UU., comentado anteriormente con cierta profundidad, uno realizado en Venezuela – América del Sur, otro en Indonesia-Asia, dos estudios multicéntricos realizados en países de medios y bajos recursos del África subsahariana y Asia meridional (estudio GEMS  y vacunas PCV – RV/antibióticos).

El estudio retrospectivo en EE.UU., ya descrito, mostró una disminución de la prescripción de antibióticos y del cambio a otro antibiótico en niños vacunados. El estudio en Venezuela, fue un estudio longitudinal que comprendió la evaluación de la eficacia de una vacuna monovalente de una cepa animal (RRV), serotipo 3, en 302 niños de 1 a 10 meses (mitad vacunados y mitad placebos). La eficacia fue de 64%, no tan alta, porque fue homotípica contra el serotipo 3, cepa que circuló con mayor frecuencia, mientras que la eficacia en los niños de 1 a 4 meses fue de 83% y también fue mayor contra las GEA severas.  La frecuencia de enterobacterias y parásitos en las diarreas fue similar en ambos grupos. Este estudio no describió el uso de antibióticos ni los patrones de resistencia, hecho que limitó el foco de esta revisión. Sin embargo, si retrató el comportamiento etiológico de las GEA durante el primer año de vida en un ambiente de bajos recursos, en Caracas-Venezuela.

En Indonesia, el estudio fue secundario y prospectivo realizado en el marco de una prueba clínica con la vacuna de RV (RV3-BB) en niños de 0 a 18 meses, donde documentaron durante 18 meses toda la medicación utilizada, acompañada de su respectiva información clínica. El 33,99% de los niños fue tratado, al menos una vez, con antibiótico, reportado en una artículo separado, mayormente para tratar infecciones urinarias y diarreas no sanguinolentas. Por otro lado, se encontró un mayor porcentaje (82,2%) del uso de una medicación distinta a antibióticos como antipiréticos, vitaminas, antidiarreicos, antihistamínicos en toda la población, pero los niños de 1 a 6 meses (81,2%) fueron los más medicados. Las enfermedades respiratorias fueron las más frecuentes y tratadas en 51,9%, seguida por la GEA (51,9%), pirexia (16,9%) y problemas de piel (7%); aunque, no fue investigada la resistencia de antibióticos.

En el primer análisis multicéntrico (estudio GEMS) investigaron la GEA tratada con antibióticos por edad y encontraron al Rotavirus y la Shigella como las causas predominantes de diarrea tratadas con antibióticos en niños menores de 5 años y estimaron 12,6 episodios por cada 100 niños tratados inapropiadamente con antibióticos; concluyen que sus hallazgos deben servir para priorizar los programas de inmunización con el fin de reducir la exposición a los antibióticos.

En el quinto estudio evaluaron el impacto de la vacuna neumococócica conjugada (PCV) y de las vacunas anti-RV tratadas con antibióticos y demostraron la prevención de millones de enfermedades respiratorias y de GEA mediante una cobertura universal de vacunas.

Los autores del artículo en el World Journal of Virology concluyen que su revisión proporciona una evidencia de que la inmunización contra el RV se asocia a una reducción en la necesidad de prescribir antibióticos y, esta disminución también, particularmente, aparece después de un diagnóstico de GEA. Sin embargo, añaden que es necesario explorar los mecanismos subyacentes a esta asociación.

Aunque, las GEA aparecen en los 5 estudios y la resistencia bacteriana en 4 de los mismos, los estudios tienen objetivos muy diversos y, pareciera, que los lugares, incluyeron varios continentes, y las distintas condiciones socio-económica de los pacientes unidos a la alta calidad del diseño de los mismos fueron las condiciones que prevalecieron en su selección. En resumen, si establecen una gran proporción de uso inadecuado de antibióticos.

Quisiera agregar para finalizar que el estudio en Venezuela fue calificado de alta calidad y los autores señalaron “Pérez-Schael y col. condujeron un ensayo clínico histórico en Venezuela que contribuyó contextualmente al paisaje/panorama de la vacunación contra el rotavirus”, esto a pesar de que no se incluyó información sobre la prescripción de antibióticos.

La importancia de este estudio venezolano, publicado en el Journal of Medical Virology, en 1990, reside en que es la primera evaluación exitosa de la eficacia de una vacuna monovalente anti-rotavirus de origen animal, cuyos resultados condujeron a la necesidad de desarrollar una vacuna cuadrivalente que protegiera contra los 4 serotipos. La vacuna RRV fue desarrollada por el Dr. Albert Kapikian de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) en EE.UU.. El título del artículo fue: “Prospective study of diarrheal diseases in venezuelan children to evaluate the efficacy of rhesus rotavirus vaccine”, uno de los primeros que tuvo consecuencias muy positivas en este campo y en donde participaron nueve investigadores.

Treinta y cuatro años después el artículo continúa ocupando un puesto relevante en la literatura científica relacionada con el RV. Por lo cual, amén de sentir orgullo, me sorprendí positivamente con los beneficios adicionales de la inmunización con la vacuna de rotavirus.

Nota: Es importante destacar y agradecer a los participantes de este histórico estudio clínico, a quienes les dedico este artículo. Amén de mi persona, ellos son: Dorys García, Marino González, Rosabel González, Naimeh Daoud, Mireya Pérez, Walter Cunto†, Albert Z Kapikian† y Jorge Flores.

Irene Pérez Schael