Dedicado a un amigo muy especial

El fenómeno del Pecado Antigénico Original (PAO), también, traducido del inglés como Pecado Original Antigénico (POA), surgió en 1960, cuando Thomas Francis Jr. lo propuso como hipótesis en una revista de filosofía con el objeto de explicar el comportamiento inmunológico del virus de la influenza. Decía que este virus nos marcaba desde la niñez y lo asoció a la doctrina religiosa del pecado original cometido por Adán y Eva, símbolo que venía de su padre presbiteriano. Este artículo es una no exhaustiva aproximación a este fenómeno en la enfermedad por la covid-19.

Thomas Francis Jr. fue un médico, virólogo y epidemiólogo estadounidense que aisló los virus de influenza A y B, a más de haber desarrollado una vacuna polivalente contra ambas cepas de la gripe y dirigido las pruebas de campo con la vacuna de Salk contra la poliomielitis. Dejó un gran legado.

La hipótesis del PAO señalaba que la respuesta inmunológica a un antígeno dominante de la gripe, durante el primer contacto con un hospedero, era estimulada en repetidas oportunidades a lo largo de la vida, con no muy buenos efectos; hecho comprobado cuando se observó que las personas que habían recibido varias dosis de la vacuna antigripal (revacunados) presentaban una menor respuesta de anticuerpos, consecuencia de la estimulación por la primera dosis, comparadas con aquellas que no habían sido vacunadas previamente.

Es decir, si un niño se infecta por primera vez con el virus de influenza A, los anticuerpos generados en esa oportunidad continuarán aumentando al toparse con nuevas cepas de influenza relacionada antigénicamente con el primer virus y, por demás, en menoscabo de la producción de una respuesta específica para la nueva cepa, quedando desprotegido ante ese y nuevos contactos. Entonces, la huella inmunológica establecida por la infección gripal original determinaría la respuesta de anticuerpos a partir de ese entonces; algunos señalan metafóricamente que “se habían coloreado todas las respuestas futuras a la influenza” después de ese primer contacto. Esta teoría ha sido utilizada para la explicación de distintos fenómenos inmunológicos.

Respuesta inmunológica

Es importante recordar, de una manera muy sencilla, cómo funciona el sistema inmunológico antiviral, el cual está constituido por una compleja red de células, tejidos y órganos que trabajan en conjunto para combatir patógenos o elementos extraños al organismo. El primer contacto con un antígeno activa la primera línea de defensa provocando la respuesta inmune innata. Luego se produce la respuesta inmune adaptativa, específica y de más larga duración. Esta segunda respuesta comprende mecanismos de defensa más sofisticados que involucran a los linfocitos: células B y T; las primeras células producen anticuerpos específicos para el antígeno y las segundas participan en una respuesta específica mediada por células. Parte de las células B se convierten en células de memoria de larga duración que recordarán a cada patógeno que las estimuló, jugando un papel importantísimo en la protección cuando el organismo enfrente de nuevo a ese antígeno y se desencadene rápidamente una respuesta de anticuerpos IgG. Esa memoria almacenada en el sistema inmune es la base de las vacunas ya que las células B de memoria se activan ante futuras inmunizaciones (refuerzos) o futuras infecciones con un mismo antígeno, haciendo resistente al organismo contra la enfermedad que produce el patógeno; en consecuencia, las vacunas protegen al organismo al estimular el sistema inmunitario. Cuando la memoria es a muy largo plazo, la inmunización dura de por vida, como es el caso de la viruela, cuya inmunidad fue de tal magnitud que la enfermedad pudo ser eliminada y en 1980 fue declarada erradicada del planeta.

Pecado Antigénico Original – PAO

La PAO desempeña un papel integral en la protección, susceptibilidad a infecciones, así como también en la eficacia de las vacunas. El fenómeno de PAO, muy estudiado en la influenza, se manifiesta en la segunda exposición a antígenos similares, o relacionados antigénicamente con el primer contacto, cuando las células B estimuladas en el primer contacto secuestran a los inmunógenos del segundo antígeno relacionado que debieran activar nuevas células B. El secuestro de estos inmunógenos conduce a que no se produzca una nueva respuesta inmune, lo que crea una evasión inmunológica ante las nuevas variantes antigénicas por lo que el organismo no está protegido. Esto sucede en personas que han sido vacunadas y se enfrentan a una inmunización sucesiva o a una infección con una variante similar y relacionada con la primera dosis de vacuna.

Si bien, este fenómeno se ha observado y ha sido estudiado originalmente con la influenza, también ocurre con el dengue, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el papiloma humano y también se presenta en animales. Por ejemplo, el riesgo de gravedad del dengue, incluso hasta morir, aumenta con las sucesivas infecciones con los distintos serotipos de este virus. Es decir, los síntomas son muy leves en la primera infección y van aumentando hasta llegar a la muerte en el tercer o cuarto contacto con cada serotipo. A la vez, un individuo inmunizado contra una variante del virus del dengue no desarrolla anticuerpos después del refuerzo con otra variante porque la inmunización desencadena anticuerpos contra la primera vacuna, en lugar de generarlos contra la nueva vacuna.

Sin embargo, el fenómeno PAO conocido también como interferencia negativa o interacción antigénica, y, aunque el nombre de pecado lo califique así, no siempre se comporta, diríamos, negativamente. Las respuestas a la PAO no son intrínsecamente “buenas” ni “malas”, sino que dependen del contexto; además, se ha señalado que según la hipótesis de la distancia antigénica, la eficacia de las vacunas  “dependería de la relación antigénica que exista entre las vacunas anteriores, las actuales y las cepas epidémicas circulantes”. Lo que sí pareciera claro es que la “primera gripe es para siempre”. Por otro lado, el PAO no ha sido observado entre antígenos que difieran entre sí y no estén relacionados antigénicamente.

En un artículo sobre la pandemia de 2009 (H1N1), publicado por los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) – EE.UU., presentan al fenómeno del PAO en casos donde se observó una respuesta positiva y mostraron evidencias de un comportamiento distinto del PAO original en donde se puede observar un fenómeno positivo. Por ejemplo, describen una investigación realizada en varias cohortes de grupos por edad, en 1956. En el estudio se examinó la respuesta inmunológica a la influenza y los resultados mostraron que en aquellos individuos que habían recibido una vacuna monovalente con una cepa de influenza distinta al virus que circuló durante la infancia de las personas estudiadas, no solamente se  desarrolló una respuesta inmunológica a la cepa vacunal, sino que también aumentó la respuesta al virus con el cual tuvieron contacto en la infancia, además, el pecado antigénico original fue positivo en cada grupo de edad y con las tres vacunas monovalentes evaluadas. Esto ocurrió porque la vacuna fue preparada con una cepa de influenza distinta antigénicamente a la que circuló durante la infancia de las cohortes investigadas.  Y, veremos por qué.

Igualmente, en la pandemia de 2009 se presentó un caso similar. En aquel momento se esperaba una situación muy grave, sin embargo, sucedió lo contrario: hubo escasez de infecciones en personas de 50 a 60 años de edad en México, al igual que en los Estados Unidos y Australia. El efecto positivo se dio en cualquier persona que presentara una inmunidad previa. Otro estudio acerca de esta pandemia de 2009, confirmó que la mortalidad fue menor a la esperada en las personas mayores con edad avanzada.

Sin embargo, existen otras circunstancias en donde se manifiesta de una manera negativa el efecto del “pecado antigénico original” (PAO) como fue definido originalmente por el Dr. Francis: el PAO ocurre cuando después de una respuesta inmune a una exposición a un virus, el sistema inmunológico desarrolla una respuesta ineficaz o nula ante un virus nuevo relacionado antigénicamente al primero; la infección original funcionó como una “impronta antigénica” ante virus similares. En Canadá, durante la temporada 2012-2013, se observó que la eficacia de la vacuna de la gripe contra la cepa H3N2 se redujo en personas vacunadas a repetición en comparación con los que habían sido vacunados por primera vez.

En una revisión del tema del pecado antigénico original afirman que “el fenómeno de PAO está en un punto medio que sesga la respuesta a exposiciones posteriores”, que este sesgo sea positivo o negativo dependerá de las características de las cepas. La base del PAO requiere de memoria inmunológica y de la capacidad de autocorregirse del sistema inmunológico, hecho que no ocurre cuando las cepas, original y secundaria, varían ligeramente, lo que sucede con los virus que sufren muchas mutaciones.

Los autores refiriéndose al PAO añaden: “el concepto, aunque simple, tiene implicaciones extremas”.  El caso extremo sería cuando el sistema no se autocorrige y sucede, entonces, la evasión del patógeno por incapacidad errónea del sistema de diferenciar los antígenos entre dos serotipos, hecho que puede representar una barrera en la inmunización contra un virus de rápida evolución.

No obstante, ha sido difícil de probar fisiológicamente y experimentalmente en el laboratorio este fenómeno, debido a la dificultad de identificar los orígenes de las distintas cohortes de los anticuerpos generados por los antígenos, similares o distintos. Hasta ahora, no existía ninguna técnica de laboratorio para identificar con certeza cuando se desarrollaron los anticuerpos cuantificados.

¿Las respuestas inmunológicas a las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 están asociadas al PAO?

Adentrándonos en el camino entre el PAO y el SARS-CoV-2, en MiradorSalud, hemos publicado datos de la respuesta inmune a las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2, administradas en forma convencional, con 4 semanas entre las dos primeras dosis, que muestran una interferencia coincidente con el fenómeno del PAO. En general, se describió la presencia de un choque entre los anticuerpos generados por la primera dosis y el antígeno de la segunda dosis (refuerzo) de las vacunas de ARNm que se tradujo en una disminuida respuesta inmunológica al refuerzo, efecto que pareciera depender del intervalo de aplicación entre las dosis de vacunas.

Específicamente, en los artículos Pautas de inmunización contra covid-19 – 2021; Ómicron y la dosis de refuerzo – 2022, se mostró que la inmunidad inducida por las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 era más alta cuando el lapso de inmunización entre dosis era mayor, así como también se observó una mejor respuesta después de una tercera dosis aplicada a los 6 meses del esquema principal. Es decir, a mayor tiempo entre la primera y segunda dosis, mayor es la respuesta inmune. A la vez, se presentaron resultados sobre la inmunidad híbrida resultante al aplicar en forma convencional dos vacunas distintas, la cual fue mayor cuando se compararon con dos dosis de una misma vacuna. Igualmente, fue mayor la inmunidad híbrida resultante entre una vacunación y la infección natural.

En la publicación COVID-19: ¿cambios en las pautas de inmunización? – 2023, se mostraron resultados de estudios experimentales que coincidieron con los señalados en los anteriores escritos. Experimentalmente, en personas, también se observó una interferencia entre los anticuerpos preexistentes a aplicación de las vacunas de ARNm y los ocasionados por el refuerzo (segunda dosis). En este estudio, a la par, se comprueba que la inmunidad pre-existente modula las respuestas de los refuerzos con las vacunas anticovid-19 de ARNm, al impedir la expresión antigénica del refuerzo en individuos. En los estudios equivalentes efectuados en ratones, se observó, del mismo modo, que la presencia de una seropositividad previa al antígeno vacunal limitaba la cantidad de antígeno expresado durante el nuevo contacto. Los autores del estudio citado concluyeron: “las respuestas humorales pre-existentes pueden ejercer efectos importantes en la inmunogenicidad y genética de la expresión de los antígenos de las vacunas de ARNm”.

Estos resultados podrían explicar la disminuida inmunidad asociada al esquema convencional de inmunización aplicado en la pandemia actual y la alta frecuencia de infecciones repetidas causadas por la disminuida protección inducida por la inmunización contra el SARS-CoV-2.

Aunque estos estudios preliminares pudieran indicar la presencia de factores inmunológicos asociados al “pecado antigénico original”, se necesitan investigaciones orientadas a responder preguntas conexas al PAO y a la covid-19. Puntos abordados en la siguiente parte.

PAO y la pandemia del SARS-CoV-2.

En la actual pandemia ocasionada por el virus del SARS-CoV-2, un virus con alta tasa de mutación y evolución como lo es el de la influenza, se han presentado problemas asociados al fenómeno PAO. Realmente la inmunogenicidad y patogenicidad de este virus es muy compleja…

En una revisión de este año, los autores muestran el impacto del PAO en la enfermedad por el SARS-CoV-2 y analizan la inmunidad del virus, la evolución de las variantes, los mecanismos inmunológicos del PAO y su efecto en la vacunación contra la covid-19 y muestran una cartografía antigénica donde visualizan la distancia antigénicas entre diferentes variantes del virus determinada por los anticuerpos séricos medidos por neutralización cruzada.

Partiendo de la observada inconsistencia en la eficacia de las vacunas, los autores concluyen que “las vacunas actuales son menos potentes contra las actuales variantes del SARS-CoV-2 en circulación…”, “situación que, si empeora, puede acarrear la necesidad de estrategias alternativas como actualizaciones periódicas de vacunas o el desarrollo de vacunas de segunda generación ampliamente más efectivas” y que contemplen el impacto del PAO.

Es importante señalar que igualmente se ha reportado la plausibilidad del fenómeno del PAO en individuos inmunizados con vacunas inactivadas y expuestos posteriormente al virus del SARS-CoV-2, o sea que no está restringido a las vacunas de ARNm que son las más estudiadas.

Estudio experimental para identificar el origen de los anticuerpos.

Las noticias no son todas malas, porque acaba de salir una publicación (enero de 2023) en la revista Nature en donde pudieron diferenciar los anticuerpos derivados de distintas cohortes específicas de células B, aplicando un enfoque experimental y novedoso, bastante complejo y complicado. Para los autores del trabajo, el no conocer el origen de los anticuerpos representaba un reto que impedía llegar a conclusiones definitivas sobre la influencia del PAO en la eficacia de las vacunas. El Dr. Gabriel D. Victoria, investigador jefe del estudio, comentó en una entrevista: “Nuestro objetivo era comprender los principios básicos que subyacen al PAO para que los investigadores que desarrollan vacunas puedan tener en cuenta sus efectos potenciales”. “No fue fácil generar buenos datos experimentales” agregó. Los investigadores desarrollaron en el laboratorio un mapeo molecular y pudieron, en sueros de ratones, distinguir los anticuerpos preexistentes de los nuevos resultantes de inmunizaciones aplicadas varias veces.

El estudio mostró que las respuestas séricas al refuerzo homólogo secuencial se derivaban en forma abrumadora de la cohorte primaria de las células B y se suprimía fuertemente la respuesta análoga de los anticuerpos frente al refuerzo homólogo. O sea que la respuesta al segundo contacto era anulada. Ellos denominaron este efecto “adicción primaria”, la cual disminuye fuertemente en función de la distancia antigénica entre el virus del primer contacto y del refuerzo. El Dr. Victoria señaló que, si el refuerzo contiene un antígeno diferente al original, el fenómeno PAO disminuye o “se hace a un lado”. Entonces, la revacunación con glicoproteínas virales distintas para producir respuestas primarias dirigidas a epítopos que no han sido cebados o tenido contacto con el sistema inmune sería posible.

El primer autor del artículo de Nature, Arien Schiepers, comentó que “cuando se refuerza con una variante distante del antígeno original, comenzamos a ver nuevos anticuerpos específicos para la nueva variante que permite la destrucción del PAO”. Estos datos son comparables a lo que sucede con la mayor respuesta híbrida obtenida con la administración de dos vacunas distintas en la primera y segunda dosis, durante la pandemia, como fue señalado en MiradorSalud. En fin, a mayor distancia antigénica mayor es el debilitamiento de la “addición primaria”.

Posibles estrategias para contrarrestar el fenómeno del PAO.

Los resultados comprueban la existencia del PAO y se concluye que la inmunidad ante un antígeno está determinada por su primera exposición o contacto.

La necesidad de replantearse el desarrollo de nuevas vacunas es evidente, no obstante, la modificación del esquema de inmunización de las vacunas existentes contra el virus del SARS-CoV-2 es una vía más expedita para mejorar la eficacia de estas vacunas, camino fácil de tomar ya que el CDC cambió a dos meses el intervalo de inmunización entre la primera y segunda dosis.

A la par, hay estudios clínicos en realización en donde se compara la eficacia de una vacuna monovalente de ARNm versus una vacuna que contiene la combinación de dos vacunas de ARNm. También se plantean el desarrollo de vacunas polivalentes que contengan un mayor número de serotipos o la inoculación simultánea de todos los virus relacionados antes de cualquier infección para mitigar o evitar los efectos del PAO.

Otras estrategias sugeridas contemplan la utilización combinada con vacunas heterólogas actualizadas agregando adyuvantes activadores de células dendríticas, la implementación de un intervalo prolongado de 6 a 12 meses en las pautas de inmunización para el refuerzo que también ha dado buenos resultados en influenza, la inmunización simultánea con antígenos variantes múltiples que puede prevenir los efectos del PAO en las células B y T y evitar la interferencia negativa. Asimismo, se debe considerar el uso de otras plataformas de vacunas y la utilización de un nuevo enfoque en el desarrollo de vacunas ampliamente reactivas o incluso universales.

Es importante también enfocarse a la vigilancia de la evolución del SARS-CoV-2 y la aparición de nuevas variantes que en conjunto con los datos de los biobancos puedan permitir estudios para predecir el tipo de PAO que pueda aparecer. A la vez, se deben realizar estudios que evalúen la inmunidad de la población.

En fin, todavía hay mucho por investigar, pero al menos se conoce alguna parte que está detrás del telón de esta pandemia y que quizás ayude a vislumbrar el futuro de este virus.

Irene Pérez Schael