Introducción
Este año (2024) han aparecido varios artículos sobre nuevas vacunas contra el dengue. Ha sido sorpresivo porque el ciclo de vida del dengue es complejo, pero más que nada porque su inmunidad ha sido difícil de comprender, circunstancia que ha limitado el desarrollo de vacunas. Tras una larga historia que comienza en tiempos arcaicos en China con el registro de los síntomas de la enfermedad de dengue durante la Dinastía Jin (265 – 420 DC), seguido por la descripción del primer caso grave en 1954 y por 75 años invertidos en el desarrollo de vacunas en medio de una alta morbimortalidad, es muy significativo que hayan aparecido en 2024 varios artículos sobre vacunas de dengue, uno de los cuales es un editorial de la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine (NEJM, 01/02/24) titulado: Three Dengue Vaccines – What now? Después de tan larga espera, tenemos buenas noticias porque ya existen tres vacunas.
El dengue es un Flavivirus (arbovirus) de la familia Flaviviridae que posee 4 serotipos (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4) y es transmitido por la picadura del mosquito de la especie Aedes (aegypti o albopictus) que habita en áreas húmedas y bosques de zonas tropicales y subtropicales: es endémico en países de África, Mediterráneo Oriental, América, Sudeste Asiático y el Pacífico Occidental. El dengue causa 400 millones de infecciones, de las cuales 100 millones son leves, más de 500 mil son casos de fiebre hemorrágica y mueren 40 mil personas cada año, a la vez que muchas de ellas son asintomáticas. Las hospitalizaciones por dengue son de 19% en Asia y 11% en América Latina. En los tiempos que corren el dengue es más amenazante porque en la mayoría de las zonas endémicas circulan los cuatro serotipos en forma simultánea y ya veremos el por qué.
La enfermedad leve presenta fiebre, gripe, dolores musculares (en los ojos, articulaciones y en los huesos) y náuseas y algunos vómitos. La forma grave causa vómitos, al menos 3 en 24 horas, sangrado por la nariz o encías, en las heces o con los vómitos, hemorragia interna y puede llegar al shock y la muerte. No tiene tratamiento sino un apoyo clínico que cuando es ejercido por experimentados profesionales es efectivo en la curación de la enfermedad.
Inmunidad
La mayor limitante, entre otras, que ha tenido el desarrollo de vacunas contra el dengue reside en que la inducción de respuesta inmune ante una segunda infección puede proteger o resultar en un aumento de la severidad, por lo que, como se ha comprobado, el riesgo a sufrir una enfermedad grave e incluso hasta morir aumenta con los contactos sucesivos con distintos serotipos de dengue. Este comportamiento se debe, entre otros factores, a las características virales, la genética del huésped o al fenómeno inmunológico llamado “Pecado original antigénico” – PAO, similar a lo que ocurre con el virus de influenza, HIV, papiloma humano y COVID-19. Es necesario comprender este fenómeno para visualizar mejor lo que sucede con estos virus que lo comparten.
El fenómeno PAO se manifiesta en la segunda exposición a antígenos relacionados con el primer contacto porque las células B específicas impiden que se produzca una nueva respuesta ante este segundo contacto; es decir que los anticuerpos generados por el virus en la primera infección determinarán cuál será la respuesta inmunitaria inducida por la aplicación de una vacuna relacionada antigénicamente con la primera infección. Por ejemplo, un individuo inmunizado con una variante de dengue no desarrollará anticuerpos después de un refuerzo donde administran una variante relacionada, porque la vacunación desencadenará anticuerpos contra la primera dosis en lugar de hacerlo contra el refuerzo, impidiendo así la adecuada inmunización. Algunos afirman, que este fenómeno se encuentra en el punto medio de la capacidad de sesgar la respuesta viral – positiva o negativa – dependiendo esta capacidad de las características de las cepas virales, hecho que complica el éxito de una vacuna universal contra el dengue.
Vacunas contra el dengue
Como ya hemos visto, ha sido un reto desarrollar vacunas para este virus, ya que la primera infección da lugar a una protección homotípica a largo plazo, mientras que induce en el corto plazo una protección heterotípica, por lo que, por ejemplo, si el primer contacto fue por DENV-3 y el segundo contacto por DENV-1, existe la probabilidad de que aumente la severidad de la enfermedad con la segunda infección. Esta condición acarrea una dificultad en la implementación de los ensayos clínicos ya que al inicio del estudio es necesario conocer en los participantes su condición serológica, seropositiva o seronegativa por pruebas de laboratorio, situación que complica el proceso y lo agrava puesto que las pruebas no son tan sensibles.
Las tres vacunas que describiremos a continuación son: Dengvaxia de Sanofi Pasteur, TAK003 de Takeda y Butatan-DV del Instituto de Butantan-Brasil.
Vacuna Dengvaxia®
La historia de las vacunas de dengue con probabilidades de éxito, aunque con limitaciones, comenzó con la vacuna de Dengvaxia® de Sanofi Pasteur. Su desarrollo durante más de 20 años ha sido complejo y controversial, situación aún peor ya que estando autorizada para ser utilizada comercialmente en 20 países, su aceptación ha sido baja.
Empero, la parte positiva es que el análisis de los resultados inesperados de 26 estudios clínicos en más de 41.000 voluntarios, ha dado muchas luces, tiene un gran impacto en el diseño de nuevas vacunas, se convirtió en un camino de aprendizaje y sirvió como una plataforma para el diseño de nuevas recomendaciones por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para estas vacunas. Aquí su historia.
Dengvaxia® es una vacuna viva, atenuada y tetravalente, derivada de la cepa 17D de la fiebre amarilla e integrada quiméricamente con las regiones estructurales de los cuatro serotipos de DENV que se aplica en tres dosis subcutáneas separadas por 6 meses entre dosis (0, 6 y 12 meses).
En 2014, en MiradorSalud, describimos los resultados publicados en el NEJM de un estudio fase 3 con esta vacuna, realizado en 20.869 niños de Latinoamérica, con edades de 9 a 16 años y seguidos por dos años. La eficacia global de la vacuna fue de 61% y de 80% frente a las hospitalizaciones. Para los serotipos la eficacia varió entre 78% para el DENV-4 y 42% para el DENV-2. La vacuna fue más eficaz (81%) en los niños que tenían anticuerpos anti-dengue (seropositivos) y no causó reacciones adversas de preocupación. En ese artículo escribimos que estábamos muy cerca de tener una vacuna para este virus. ¡Han pasado 9 años desde entonces!
En 2018, se publicó el análisis de la combinación de dos estudios fase 3 que comprendía el estudio mencionado de Latinoamérica y uno realizado en Asia y el Pacífico, con el fin de evaluar la eficacia de vacuna Dengvaxia® en función de los serotipos y edad, entre otros factores. Ambos estudios fueron doble ciego, pero los niños participantes tuvieron edades diferentes: de 2 a 14 años en Asia y el Pacífico y de 9 a 16 años en Latinoamérica. La eficacia contra el dengue sintomático en cada grupo de edad fue de 56,5% y 60,8%, respectivamente.
Combinando todas las edades, la eficacia global fue de 59,2%, la efectividad contra casos graves fue de 79,1% y para las hospitalizaciones fue de 72,7%. Según los serotipos, la eficacia fue mayor contra el DENV-4 (76,9%), seguida por DENV-3 (71,6%), por DENV-1 (54,7%) y para el DENV-2 fue mucho más baja (43%). La eficacia contra la infección asintomática fue de 33,5%.
En general, se puede resumir que la seguridad fue positiva, que la vacuna provocó anticuerpos neutralizantes que no se asociaron a una eficacia serotipo-específica, y que fueron superiores en los vacunados. Sin embargo, la edad afectó la eficacia, la cual fue más baja en los menores de 9 años, así como también fueron más frecuentes las enfermedades graves y hospitalizaciones en este grupo etario.
En este estudio, el estado serológico basal para DENV se determinó en un grupo muy pequeño; no obstante, siguiendo otra metodología, se pudo determinar el estado basal y, en general, se encontró que la eficacia en los seropositivos o en aquellos con antecedentes de infección previa por DENV confirmados fue superior a la observada en los seronegativos. Además, la eficacia fue menor en los niños menores de 9 años seronegativos, en quienes ocurrieron con mayor frecuencia las hospitalizaciones y los casos graves.
En fin, el efecto beneficioso de la vacuna fue superior en los niños mayores y se observó claramente una tendencia hacia una mayor eficacia en los seropositivos comparados con los seronegativos. Es así que, tanto la condición serológica basal como la edad afectaron el beneficio de esta vacuna.
Esta vacuna fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 12 de diciembre de 2018 y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 8 de agosto de 2023 para su uso en individuos de 6 hasta 16 años que hayan tenido una infección previa por dengue confirmada por laboratorio y que habiten en áreas endémicas.
Para el momento, según los resultados de la vacuna Dengvaxia®, esta fue la propuesta resumida de la OMS para la aplicación de la vacuna contra DENV:
1.- Se demuestra que la vacuna contra el virus dengue es eficaz y segura en individuos seropositivos, pero conlleva un riesgo de enfermedad en los seronegativos.
2.- Se inmunizarán solo aquellas personas seropositivas confirmadas por un laboratorio o por antecedentes. Estas pruebas serán evaluadas y confirmadas internacionalmente. Se necesita el desarrollo de mejores y más sensibles pruebas de diagnóstico serológico.
3.- La vacuna se aplicará a individuos de 9 a 45 años de edad.
4.- Se podría considerar la vacunación en viajeros seropositivos o que demuestren que hayan sufrido enfermedad de dengue.
Vacunas TAK-003 de Takeda y Butatan-DV del Instituto Butatan
TAK-003 – QDENGA®
TAK-003 es una vacuna tetravalente viva y atenuada desarrollada por Takeda Vaccines (Cambridge, MA, EE.UU.) que contiene un virus atenuado de DENV-2 más tres virus quiméricos de los serotipos 1, 3 y 4 que contienen cada uno genes de la premembrana y envoltura de la columna vertebral del DENV-2 atenuado.
El estudio fase 3, publicado también en 2024, es aleatorio, doble ciego y fue realizado en 20.099 individuos de 8 países (Brasil, Colombia, Nicaragua, Panamá, Filipinas, República Dominica, Sri Lanka y Tailandia). Los voluntarios tenían edades entre 4 y 16 años y fueron seguidos durante 4-5 años.
Dos dosis de la vacuna, administradas subcutáneamente y con 3 meses de diferencia, mostraron una eficacia de 61,2% contra la enfermedad y de 84,1% contra las hospitalizaciones por DENV. Los eventos adversos graves fueron similares en los vacunados y placebos, independientemente del estado serológico.
Sin embargo, el beneficio de la vacuna fue dependiente del estado serológico y de las infecciones por los distintos serotipos; por ejemplo, en los participantes seropositivos, la eficacia fue de 52,3% frente a DENV-3 y de 80,4% contra el DENV-4, mientras que, para los participantes seronegativos, la eficacia fue 45,4% contra DENV-1, 88,1% contra DENV-2 y no se observó eficacia contra DENV-3. La diferencia entre las eficacias por serotipos fue de 28% en los seropositivos y de 42% en los seronegativos.
La eficacia contra las hospitalizaciones fue de 85,9% en los seropositivos y de 79,3% en los seronegativos, así como la eficacia contra el DENV-2 fue también mayor en los seropositivos. La vacuna no funcionó en los seronegativos para el DENV-3 ni para el DENV-4, quizás debido a la baja circulación de estas cepas virales.
En resumen, los datos confirman que la vacuna TAK-003 confiere protección en el largo plazo contra el DENV sintomático, y contra los 4 serotipos en personas seropositivas, mientras que en las seronegativas confiere protección contra DENV-1 y DENV-2. A la vez, da protección contra la hospitalización por esta enfermedad, además que se demostró una protección general en individuos seronegativos.
En un comentario en el mismo número de 2024 sobre esta vacuna, se señala que hacer la prueba para determinar la serología previa a la inmunización disminuiría el impacto de TAK-003 porque complicaría el proceso de inmunización y dado que la prueba tiene una sensibilidad limitada y que la vacuna ofrece una eficacia significativa para los DENV-1 y DENV-2 en personas seronegativas, no sería necesario ni prudente poner la prueba como requisito en las normas de aplicación de esta vacuna. La vacuna con nombre comercial QDENGA® fue entonces recomendada sin la serología por el Grupo Asesor de la Organización Mundial de la Salud (SAGE) el 3 de octubre de 2023 en base a que aumentaría la complejidad y los costos del proceso de vacunación. Por otro lado, el 11 de julio de 2023, Takeda retiró de la FDA voluntariamente su aplicación para obtener la licencia.
Una noticia importante acerca de la vacuna QDENGA® de Takeda, aprobada por la autoridad sanitaria Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) de Brasil, es que ese país espera la llegada de más de 700.000 dosis, convirtiéndose en el primer país del mundo en vacunar contra el dengue por el sistema público de salud. Brasil batió récord con 1.000 muertes por dengue en 2023 y en lo que va del 2024 los casos han llegado a 400.000 y las muertes a 54. El gobierno tiene planificado comenzar a inmunizar en febrero y vacunar a 3,2 millones de personas enfocándose en los jóvenes 6 a 16 años. Esta será una gran oportunidad para evaluar los beneficios de la vacuna QDENGA® de Takeda a gran escala.
Butatan-DV
La vacuna Butantan-Dengue (Butantan-DV) fue desarrollada en el Instituto Butantan en Sao Paulo, Brasil. Es una vacuna tetravalente, viva y está compuesta por tres virus atenuados de DNV-1, DNV-3 y DNV- 4 y un virus quimérico que contiene genes del DNV-2 que codifican para proteínas de la premembrana y la envoltura con un fondo/background de DNV- 4 atenuado que se administra en forma subcutánea en una sola dosis.
Aquí presentamos los resultados preliminares de los dos primeros años de seguimiento de un estudio en curso, aleatorio, fase 3, realizado en 16.235 participantes procedentes de 16 lugares de Brasil que fueron estratificados por la edad en tres grupos (2 – 6 años, 7 – 17 y 18 -59) para recibir una dosis (vacuna o placebo) y ser seguido por 5 años. La farmacéutica Merck-Sharp and Dohme dio apoyo para el análisis de los datos y mantener el doble ciego.
A los 2 años, los eventos adversos fueron similares en ambos grupos (vacunados y placebos). La eficacia general de la vacuna fue de 79,6%. En los participantes sin evidencia de exposición previa al dengue, la eficacia fue del 73,6% y en aquellos con antecedentes previos de dengue fue de 89,2%. La eficacia por grupo de edad fue: 80,1% en el grupo de 2 a 6 años, 77,8% en los de 7 a 17 años y de 90% en los de 18 a 59 años de edad. La eficacia contra DENV-1 fue 89,5% y contra DENV-2 fue de 69,6%. No se detectaron casos de DENV-3 ni DENV-4.
Se puede concluir que los resultados preliminares, publicados en el NEJM, 2024 son muy positivos. En general, una dosis de la vacuna Butantan-DV protegió en los 2 primeros años contra DENV-1 y DENV-2, independientemente del estado serológico para dengue, al inicio del estudio. Se espera que circulen los serotipos 3 y 4 en los tres años subsiguientes de seguimiento que aún faltan por concluir.
El Instituto Butantan tiene previsto solicitar en julio de 2024 el registro de la nueva vacuna ante la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa).
La confluencia de tres vacunas contra el dengue es una noticia esperanzadora a la vez que sorprende su coincidencia después de tantos retos que implicaron su desarrollo. Yo llamo esto una sincronicidad…
La inmunización con vacuna brasilera promete ser la más útil porque requiere de una única dosis. Mientras finaliza este estudio existen otras dos vacunas que pueden ayudar a solventar las epidemias como sería el caso de la vacuna QDENGA® que se aplica actualmente durante la gran epidemia de Brasil.
Irene Pérez Schael