COVID-19: ¿cambios en las pautas de inmunización?

En MiradoSalud, hemos publicado varios artículos interesantes sobre las vacunas contra el virus de SARS-CoV-2 y su aplicación, pero aquí nos referiremos solo a dos: pautas de inmunización contra covid-19 y otro sobre Omicron y la dosis de refuerzo, publicados en octubre, 2021 y febrero, 2022, respectivamente.

En el primero, se señaló la importancia del declive de la inmunidad inducida por las vacunas de ARNm con el tiempo, de la mayor magnitud de la inmunidad heteróloga o híbrida, del incremento de la inmunidad con la tercera dosis de refuerzo y de la conveniencia de prolongar el intervalo de inmunización entre la primera y segunda dosis en el esquema principal de vacunación anti-covid-19.

En el segundo artículo, nos referimos a los datos publicados sobre la nueva variante denominada Omicron, que para aquel momento causaba una enfermedad nada severa ya que aún no habían aparecido sus sub-variantes, las cuales finalizaron causando síntomas más graves, por lo cual, Omicron fue declarada por la OMS como una variante de preocupación. En esa oportunidad apostamos en dar énfasis a la mayor respuesta inmunológica resultante de la inmunidad híbrida proveniente de la combinación entre distintas vacunas o entre la infección natural y una vacuna, como una estrategia para enfrentar la posibilidad de irrupción de nuevas variantes de covid-19 en la lucha contra la pandemia. Sin embargo, hace un año, estos resultados, salvo en pocas excepciones como Reino Unido y España, no se habían utilizado como herramienta en los programas de salud pública para el control de esta interminable pandemia.

Sin embargo, es imprescindible aclarar que recientemente los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) ya recomendaron en el esquema principal de inmunización prolongar la segunda dosis a 8 semanas después de la primera dosis. Agregan que dejar pasar un tiempo más prolongado entre las dosis principales puede aumentar el nivel de protección y reducir el riesgo de miocarditis y pericarditis, si bien hay grupos en quienes, como en los mayores de 65 años o las personas que tienen mayor riesgo de enfermarse, recomiendan seguir el esquema anterior de 21 a 28 días post-primera dosis. Por ahora, el CDC continúa aún sin recomendar la combinación o mezcla de vacunas en el esquema principal de inmunización.

Es de aplaudir a los investigadores que confirmaron la presencia de una interferencia que se produce entre los anticuerpos preexistentes a la vacuna de ARNm y su refuerzo, mediante la inmunobiología. En esta investigación que acaba de aparecer se muestra una reacción obstructiva entre la respuesta a los refuerzos de ARNm y los títulos anti-vacunas previos a la inmunización.

Los estudios realizados muestran la explicación inmunobiológica que subyace a una respuesta inmune disminuida causada por la segunda dosis o refuerzo de las vacunas de ARNm ante la presencia de títulos pre-existentes; es decir, en el esquema principal, cuando la segunda dosis o refuerzo se aplica a las 4 semanas de la primera dosis, los anticuerpos producidos por ésta (pre-existentes) impiden la expresión del antígeno del refuerzo y el desarrollo de una adecuada respuesta inmune. Estos resultados vienen a corroborar lo señalado en los estudios clínicos y epidemiológicos antes mencionados.

El trabajo es un preprint en BioRxiv – en estado de pre-publicación – que se titula: “Pre-existing immunity modulates responses to mRNA boosters” – Inmunidad pre-existente modula las respuestas a los refuerzos de las vacunas de ARNm. La investigación fue realizada en las Escuelas de Medicina de las Universidades de Northwesterm y de Illinois, ambas en Chicago (EE.UU.). Es importante hacer notar que las investigaciones financiadas por los National Institutes of Health (NIH) aparecen como preprint durante la evaluación de los revisores, debido al apremio por datos durante esta pandemia.

Dado que las vacunas de ARNm han mostrado alta eficacia contra la enfermedad grave y hospitalización, pero, aún, no contra reinfecciones o nuevas variantes, y puesto que se ha observado una disminución con el tiempo de la respuesta inmunitaria contra covid-19, se convirtió en una necesidad evaluar la inmunidad pre-existente originada por dichas vacunas y su posible efecto en la eficacia de los refuerzos.

Por otro lado, los autores del estudio afirman que a pesar de la amplia utilización de la plataforma de nanopartículas lipídicas de ARNm (ARN-LNP) que ha revolucionado la vacunología, terapia contra el cáncer y la terapia génica, todavía no se conoce a fondo la inmunobiología de los ARN-LNP. Particularmente, se sabe muy poco cómo afecta la inmunidad pre-existente a los esquemas de vacunación, información que será de mucha utilidad para el desarrollo de vacunas bivalentes basadas en la variante Omicron y la implementación de los estudios clínicos. Ambas farmacéuticas, Pfizer y Moderna, tienen estudios clínicos en curso y la autorización de la Food and Drug Administration (FDA) para su uso.

El objetivo de la investigación fue responder dos preguntas: ¿cómo afecta la inmunidad pre-existente a las respuestas de las vacunas de ARNm? y ¿existen circunstancias específicas en las que las nuevas vacunas (actualizadas) son más efectivas que las primeras vacunas (ancestrales)?

Se demostró que la inmunidad pre-existente puede afectar la eficacia de las vacunas de ARNm, así como también se observó que las vacunas bivalentes con Omicron pueden conferir una ventaja inmunológica en huéspedes seronegativos con la aplicación de una sola dosis.

Aquí los objetivos principales de la investigación y sus resultados:

1. “En voluntarios humanos que recibieron las vacunas Pfizer-BioNTech (BNT162b2) o Moderna (ARNm-1273), los niveles de anticuerpos antes del refuerzo se correlacionaron inversamente con un aumento 4 veces mayor después del refuerzo”.

En este primer objetivo se planteó evaluar si el nivel de títulos pre-existentes al antígeno pico del virus SARS-CoV-2 afectaría la capacidad de respuesta del refuerzo en un grupo de voluntarios no expuestos al virus (covid-19 seronegativos) comparado con otro grupo que había recibido previamente una dosis de la vacuna de ARNm. La respuesta fue distinta para cada grupo (voluntarios vírgenes sin inmunidad y voluntarios inmunes): los voluntarios vírgenes mostraron un incremento mayor que aquellos que habían recibido la vacuna antes de recibir el refuerzo en una correlación inversamente proporcional, es decir, a mayor incremento en los individuos no expuestos al virus menor era la respuesta en los inmunizados previamente.

2. “Se observó una asociación inversamente similar en individuos convalecientes de COVID-19 que luego recibieron la vacuna Pfizer-BioNTech o Moderna”.

Igualmente, para resolver este objetivo, analizaron una cohorte de individuos que habían sufrido una infección con el virus y encontraron que los individuos que tenían una menor respuesta a la infección previa a la vacunación mostraron un mayor aumento de sus anticuerpos después de aplicada la primera dosis de la vacuna. Es decir, la seroconversión a la vacuna fue mayor en presencia de una inmunidad previa disminuida. Los resultados muestran una asociación negativa o correlación inversa entre una inmunidad previa ocasionada por la vacuna o la infección natural y la respuesta inmune a las vacunas de ARNm.

3. “El anticuerpo preexistente limita la expresión del antígeno y las respuestas de novo de las células B después de una vacunación con ARNm”.

Evaluaron también el tipo de interferencia debido a los niveles plasmáticos en ratones. En los animales se podía diferenciar los anticuerpos humanos de los de ratones. En consecuencia, plasma humano, pre y post vacunación, fue inoculado a ratones, a los cuales, al día siguiente, se les administró la vacuna de ARNm que expresaba la proteína pico o “spike” del virus.

Inicialmente, se evaluó la inmunidad en 5 donantes humanos, antes y después de la vacunación, para comprobar si había ocurrido una serorespuesta (títulos pre versus post vacunación), la cual, como se esperaba, fue detectada en altos niveles en todos los casos; los niveles de esta serorespuesta fueron identificados en los ratones hasta los 21 días. Los ratones que recibieron plasma humano previo a la vacuna (plasma virgen) mostraron altas respuestas después de la inmunización (pre vs. post vacunación), mientras que los ratones que recibieron plasma humano post-vacuna exhibieron una respuesta muy disminuida. Hecho que sugiere que los anticuerpos inducidos por las vacunas ARNm previos a una segunda inoculación o refuerzo compiten con la respuesta de las células B después de aplicado el refuerzo. No se observaron diferencias en los niveles de linfocitos T CD8, ni de memoria.

Con el objetivo de diferenciar la respuesta primaria y secundaria de las células B, se utilizó otro modelo experimental en ratones, en el cual, fueron inmunizados ratones con la primera dosis de vacuna y a la tercera semana le aplicaron un refuerzo. A la par, en la segunda semana obtuvieron plasma de estos ratones vacunados con los que inocularon a ratones no inmunizados o vírgenes, en los cuales se les determinó la respuesta inmune.

Igualmente, a lo observado anteriormente, los ratones que recibieron plasma virgen mostraron una respuesta robusta a la inmunización, mientras que los que recibieron plasma inmunizado experimentaron una respuesta disminuida. La respuesta humoral a largo plazo se mantuvo en un subgrupo de células B, llamadas células plasmáticas, que se encuentran principalmente en la médula ósea. Estas células fueron cuantificadas y se encontró una fuerte reducción en los ratones que recibieron plasma de vacunados. No se detectaron diferencias a las células T.

4. “Las vacunas de Omicron confieren una protección superior contra Omicron en comparación con las vacunas ancestrales cuando se administran a un huésped seronegativo.”

Las primeras vacunas o ancestrales también indujeron una respuesta cruzada o específica a Omicron, lo cual es consistente con previas observaciones. Sin embargo, la transferencia de plasma de ratones inmunizados con las primeras vacunas anuló completamente esta respuesta cruzada. Se detectaron respuestas de células T específicas a Omicron en todos los ratones, sin mostrar diferencias entre ellos. Estos datos demuestran para los autores “que las respuestas humorales pre-existentes limitan la respuesta primaria de las células B, aunque no la de las células T, después de la inmunización con ARNm”.

Por último, abordaron la inmunidad de Omicron, punto muy crítico cuando la inmunidad por la infección o vacunación ha alcanzado a una gran parte de la población mundial. La nueva variante de Omicron (B.1.1.529) está dominando al mundo y sus múltiples mutaciones (mayor a 50) evaden la inmunidad de las primeras vacunas, a la vez que tienen mayor riesgo de infectividad, circunstancia apremiante que debe ser estudiada. Por otro lado, aunque, se ha demostrado parcialmente, que la aplicación de dosis de refuerzo aumentan significativamente la inmunidad contra la variante Omicron, lo que probablemente se deba a la mayor distancia entre el esquema principal y el tercer refuerzo, el desarrollo de vacunas bivalentes que contengan a Omicron es una necesidad. Los primeros estudios clínicos con la de Moderna muestran que, al ser utilizada como dosis de refuerzo, es segura e induce anticuerpos neutralizantes contra Omicron.

Por todos estos factores, se requiere conocer más a fondo los efectos de la inmunidad previa en las vacunas bivalentes con Omicron. Para esto, se inmunizaron ratones con las primeras vacunas o ancestrales y luego les aplicaron un refuerzo con una de las primeras vacunas a un grupo y con la bivalente de Omicron a otro grupo. Ambas inmunizaciones produjeron una respuesta CD8T comparable, pero, sí hubo diferencias en la producción de anticuerpos. El refuerzo con la vacuna ancestral generó mayor respuesta contra el virus contenido en ella, sin embargo, el refuerzo con Omicron no generó una respuesta superior contra Omicron. En general, un refuerzo con la vacuna bivalente no parece provocar una mejor respuesta en un huésped inmunizado con alguna de las primeras vacunas, igual a lo ocurrido con las primeras vacunas. Tampoco se observaron diferencias en el número de células CD8 y CD4 T con ambos refuerzos, aunque las vacunas ancestrales generaron mayor respuesta polifuncional de células CD8 T, aunque no significativa, que la vacuna de Omicron. Al mismo tiempo, ambas vacunas generaron similares niveles de células T CD8 y T CD4.

Los resultados, en el caso de la vacuna bivalente de Omicron, sugieren que una inmunización homóloga como refuerzo primario no confiere una mayor inmunidad específica para Omicron como sí ocurrió con las primeras vacunas. Experimentos posteriores en ratones indicaron que una sola inmunización con la vacuna bivalente de Omicron confiere mejor protección contra sí mismo que una sola inyección con la vacuna ancestral. Es decir, los refuerzos con Omicron no confieren una inmunidad superior a los refuerzos con vacunas ancestrales, no obstante, la vacuna de Omicron aplicada en una sola dosis inicial en un huésped seronegativo sí confiere muy buena protección.

Por otro lado, se evaluó también sí la inmunidad pre-existente al antígeno codificado por la vacuna de ARNm pudiera limitar la cantidad de antígeno expresado en el lugar de la inmunización con una vacuna de ARNm. Los experimentos en ratones, no descritos aquí, resultaron en que una inmunización previa con la vacuna ARNm-LNP indujo una menor expresión del antígeno después de una segunda administración de la misma vacuna (dosis de refuerzo).

Igualmente, fue evaluada la inmunidad humoral en ratones, experimentos tampoco descritos, los cuales mostraron que la seropositividad al antígeno de la vacuna limita la cantidad de antígeno expresado en el lugar de la inmunización; es decir que los anticuerpos pre-existentes pueden suprimir al antígeno después de la vacunación con ARNm, lo que potencialmente limita la capacidad del refuerzo en un mismo huésped. En resumen, los autores concluyen que “las respuestas humorales pre-existentes pueden ejercer efectos importantes en la inmunogenicidad y genética de la expresión de antígenos de las vacunas de ARNm”.

Conclusiones:

Las respuestas humorales pre-existentes pueden limitar las respuestas de las células B después de una vacunación con ARNm; la inmunidad pre-existente ante el antígeno de la vacuna de ARNm acelera la eliminación de la expresión del mismo en el lugar de la inmunización, limitando la capacidad de preparación del sistema inmune adaptativo y, por último, el refuerzo con la vacuna de Omicron no confiere ventaja respecto a las vacunas ancestrales, pero, si la confiere cuando se aplica en una sola dosis.

Estos resultados sugieren que después de una infección o vacunación puede ser beneficioso esperar a que disminuyan los niveles de anticuerpos antes de aplicar un refuerzo, lo que igualmente se puede aprovechar en las terapias con anticuerpos monoclonales o con plasma convaleciente. Hechos que el CDC ha tomado en cuenta en sus recomendaciones para la pandemia. A la vez, esta información es muy útil en el diseño de terapias génicas.

Así mismo, el autor Pablo Peñaloza-MacMaster, en una entrevista comenta que “los resultados de la investigación sugieren que el aumento del tiempo entre vacunaciones es beneficioso para la respuesta inmunitaria”.

Irene Pérez Schael