Epigenética y asma

El asma bronquial es una enfermedad respiratoria crónica, hereditaria y de alta prevalencia mundial. Se expresa con episodios de bronco espasmo que se producen por la inflamación crónica del epitelio bronquial, con la consecuente dificultad respiratoria. Con mucha frecuencia el asma se asocia a otras patologías alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE).

Los genes asociados al asma bronquial son numerosos y tienen múltiples funciones, pueden ser receptores o mediadores de la respuesta inmunológica o componentes del tejido bronquial o vascular. Entre ellos se han identificado, mediante estudios de ligamento genético y mapeo fino, el ADAM 33, NPSR?, PHFII y HLA-G.

Además de la determinación genética en la patogénesis del asma, participan con efectos variables, factores ambientales y se ha sugerido que los mecanismos epigenéticos pueden mediar parte del efecto de estos factores ambientales en la enfermedad.

La epigenética se refiere a los cambios heredables en la expresión genética que no son codificados en la secuencia de ADN.

La diversidad genética existente en los organismos vivos determina la expresión y la caracterización del fenotipo correspondiente a cada individuo. La exposición ambiental puede inducir cambios moleculares que se heredan y se expresan produciéndose los cambios epigenéticos. Los mecanismos moleculares que determinan estos cambios son la metilación o desmetilación del ADN, la acetilación, desacetilación y fosforilación de histonas, modificaciones en los micros ARN (miARN), los cuales regulan la expresión de otros genes, y alteraciones cromatínicas.

La regulación epigenética provee un mecanismo atractivo para explicar diversas asociaciones entre exposiciones prenatales y el desarrollo posterior de patologías en niños y adultos. La exposición intrauterina al cigarrillo, infecciones bacterianas y virales, la dieta materna y la polución ambiental son factores que desencadenan procesos epigenéticos, como la acetilación de histonas, la inducción de citoquinas inflamatorias, la polarización de la respuesta inmunológica hacia el tipo TH2 y una mayor producción de IgE, cambios que inducen la aparición de los síntomas de asma bronquial. La heterogeneidad del fenotipo atópico se debe a exposiciones ambientales individuales de estos pacientes. El asma y otras patologías alérgicas se desarrollan con más facilidad en niños nacidos de madres atópicas y en menor grado en niños de padres alérgicos, sugiriendo una programación intrauterina de estos cambios. Más aún, se han encontrado genes atópicos susceptibles a regulación epigenética, entre ellos los que codifican para las vías de células T efectoras (INF-?), IL4,IL 10, IL 17, vías regulatorias de células T ( Fox P3), y para la inflamación de las vías aéreas en el asma bronquial con la producción de oxido nítrico sintetasa (iNOS).

Transmisión de los cambios epigenéticos a otras generaciones

Se pensaba que la transmisión de estos cambios era imposible. Sin embargo, trabajos experimentales en ratones han demostrado lo contrario. Por ejemplo, el efecto protector de microorganismos para el desarrollo del asma, propuesto para niños que nacen en el medio rural (hipótesis de la higiene), ha sido demostrado en experimentos con ratones. Investigadores que estudiaron el efecto protector de una bacteria Gram negativa, Acinetobacter lwoffii, procedente de granjas, expusieron a ratones a este microorganismo durante el embarazo. Se demostró que los ratones estimulados tenían menos habilidad de producir los componentes asociados a la alergia, como citoquinas Th2, pero manteniendo intacta la producción de INF-?, sugiriendo esto un control hacia la alergia de estos ratones. Cuando posteriormente a un grupo de estos roedores se les suprimió la producción de INF-?, comenzaron de nuevo a aparecer el perfil Th2, asociado al asma. Esto sugiere que la exposición prenatal a esta bacteria estimula mecanismos protectores contra las enfermedades alérgicas. Han sido publicados diversos trabajos experimentales que demuestran el paso de la metilación epigenética de padres a hijos en estudios experimentales. Queda por demostrarse este fenómeno en humanos.

Collison y colaboradores (2011) aplicaron un modelo murino con sensiblidad alérgica bronquial inducida por el polvo de casa, para estudiar cambios en miRNA, otro mecanismo epigenético. Ellos encontraron niveles elevados de miRNAs en las vías aéreas de estos ratones estimulados por el polvo de casa, sin embargo, cuando se inhibía este mecanismo se suprimía la inflamación alérgica. También se demostró que el tratamiento con dexametasona reduce la producción de citoquinas Th2, mejorando los síntomas, de manera que la acción de este corticosteroide es potente.

Epigenética Farmacológica

Conocemos que desde hace décadas se utilizan los corticosteroides para el tratamiento del asma bronquial. Pero es ahora, con los conocimientos de genética y epigenética, cuando podemos conocer que su acción anti-inflamatoria sobre los genes de la inflamación se realiza mediante la acetilación de las histonas. Este y otros mecanismos de acción de los esteroides y las prostaglandinas han sido estudiados, demostrando la reversibilidad de estos cambios genéticos.

La investigación de la epigenética en las patologías alérgicas y específicamente en el asma bronquial tiene el reto de identificar nuevos blancos para dirigir hacia allí esquemas terapéuticos que nos permitan disminuir los síntomas de estas patologías alérgicas. Se han conseguido evidencias de la transmisión de estos cambios epigenéticos a la descendencia y la existencia de la farmacología epigenética.

Estudios de este tipo han permitido conocer más detalladamente el mecanismo de producción del asma y de otras patologías alérgicas, permitiendo un mejor conocimiento de aspectos de la producción de la inflamación alérgica, lo que podría incidir en el descubrimiento de nuevas herramientas terapéuticas.

María Cristina Di Prisco

Nota sobre la autora:

La Dra. María Cristina Di Prisco es médico egresada de la Universidad Central de Venezuela (UCV) con postgrado en Puericultura y Pediatría (UCV) y PhD, con mención en Inmunología, de la Universidad de Cambridge, Inglaterra. Tiene pasantías en los servicios de Dermatología del Hospital de Addenbrooke en Cambridge, Inglaterra y del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, España. Tiene publicaciones en revistas de la especialidad, nacionales e internacionales. Es Profesor Titular Jubilado del Instituto de Biomedicina, Facultad de Medicina, UCV. Actualmente ejerce la medicina privada y es consultor en el Servicio de Alergia del Hospital San Juan de Dios y en la Unidad de Dermatología Integral LV en Caracas.