En la primera quincena de noviembre fue publicada una investigación de la Universidad de Nuevo México y Los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) que probablemente revolucionará el tratamiento del colesterol y tendrá un gran impacto en salud pública, si funciona y pasa a las etapas clínicas. Se trata de la utilización de la proteína PCSK9 como vacuna terapéutica que potencialmente reduciría el colesterol de la lipoproteína LDL, conocido comúnmente como el colesterol malo.
El estudio, publicado en la revista Vaccine, consistió en el desarrollo de una vacuna que utiliza la técnica de partículas parecidas a virus (VLPs, por sus siglas en inglés) como generador de anticuerpos dirigidos a la proteína PCSK9. Las pruebas con la vacuna se realizaron en ratones y macacos y dieron como resultado la producción de altos títulos de anticuerpos IgG que bloquean la proteína circulante PCSK9, responsable del control del control del colesterol de la LDL. La vacuna fue asociada a una reducción significativa del colesterol, fosfolípidos y triglicéridos; no produjo reacciones adversas y funcionó de una manera sinérgica con las estatinas, el medicamento comúnmente usado para reducir el colesterol. Un tipo de estatina, en los 30 años que están en el mercado, es la droga más vendida en todos los tiempos.
Consecuencias de los niveles altos del colesterol en la población.
Altos niveles de colesterol malo en la sangre producen problemas cardiovasculares que son la principal causa de muerte en el mundo, según la OMS. El colesterol se deposita en las arterias, obstruyéndolas y causando de esta manera ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
Se ha estimado que 17,5 millones de personas, que representan el 31% de las muertes mundiales, fallecieron por esta causa en 2012: 7,4 millones por cardiopatías coronarias y 6,7 por accidentes cerebrovasculares. Entre los factores asociados a estas enfermedades se encuentran: inactividad física, una dieta malsana, el cigarrillo y el consumo nocivo de alcohol. Ellos conducen a la hipertensión arterial, diabetes, hiperlipidemia (alto colesterol malo) y obesidad. Todos estos factores de riesgos asociados a las enfermedades cardiovasculares.
En Estados Unidos, cada 39 segundos muere un adulto por ataque al corazón, accidente cerebrovascular u otro evento cardiovascular, 68 millones de personas tienen la tensión alta y 71 tienen alto el colesterol. En las Américas, estas enfermedades también ocupan la principal causa de muerte, siendo el 43% por enfermedad isquémica del corazón; le siguen los eventos cerebrovasculares con 22%, y la insuficiencia cardíaca e hipertensión con 9% cada una. El colesterol juega un papel importantísimo en cada una de ellas por lo que las sociedades científicas recomienda bajar los lípidos en sangre en pacientes con alguna de estas enfermedades.
¿Cómo funciona la proteína PCSK9?
El colesterol es un lípido que se encuentra distribuido en el plasma y en todos los tejidos del organismo ya que es un componente esencial de la membrana plasmática que regula la entrada y salida de substancias a la célula. El colesterol también es sintetizado por el cuerpo por lo que una dieta baja en colesterol es crítica para controlar sus niveles sanguíneos. Igualmente, el colesterol es excretado en forma de ácidos y sales biliares. Dada su insolubilidad en el agua, es transportado por macromoléculas llamadas lipoproteínas (VLDL, LDL y HDL), siendo la LDL la que transporta el colesterol malo que se deposita en las arterias y la HDL el colesterol bueno que limpia el exceso del colesterol malo.
El colesterol LDL en el plasma es removido de la circulación mediante su unión con receptores hepáticos específicos y con la proteína PCSK9, descubierta en 2003, mecanismo que facilita su metabolismo. En forma muy resumida, una vez que el complejo receptor-colesterol LDL-PCSK9 ha entrado al hígado es degradado. Si la proteína no se une al receptor, éste volverá a la superficie y podrán continuar eliminando el colesterol de la sangre, disminuyendo entonces el colesterol del torrente sanguíneo. La mayor disponibilidad de receptores aumenta la eliminación del colesterol y bajan sus niveles plasmáticos.
Cuando la PCSK9 es bloqueada o inhibida no se produce la degradación del complejo, lo que disminuye los receptores de la LDL y suben los niveles sanguíneos de colesterol, al evitar ser degradado. Tanto los receptores como la proteína PCSK9 son sintetizados en el hígado.
La proteína PCSK9 actúa como regulador del colesterol porque media la degradación de los receptores en el hígado. Es decir a mayores niveles de PCSK9 mayor colesterol LDL circulante. El bloqueo de esta proteína disminuye el colesterol LDL en sangre. Ver figura. PCSK9 también juega un papel importante en la diferenciación de las neuronas corticales.
Una mutación en la PCSK9, por ejemplo la relacionada con la hipercolesterolemia familiar, aumenta la función de esta proteína lo que incrementa los niveles sanguíneos de colesterol LDL. Igualmente, una mutación relacionada con su inhibición como la ocurrida en aquellas personas que tienen excepcionalmente bajo el colesterol LDL, reduce los niveles de colesterol. Estas personas tienen aproximadamente la mitad de incidencia de enfermedades cardiovasculares y parecen sanas a pesar de no tener casi detectable PCSK9 circulante. Aparentemente, la disminución de la PCSK9 no está asociada a efectos adversos, lo que permite que su bloqueo pueda ser utilizado como tratamiento.
Los primeros anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 (bloqueadores de PCSK9) desarrollados y aprobados por la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) en julio de 2015, son el Praluent (Alirocumab) de Sanofi-Aventis/Regeneron o Repatha (Evolocumb) de Angen. Ellos serán utilizados junto con las estatinas con el fin de disminuir el colesterol. Las estatinas funcionan mejor con niveles bajos de PCSK9, de allí el efecto sinérgico del tratamiento combinado de los monoclonales y las estatinas.
El tratamiento con monoclonales consiste en una inyección que debe administrarse regularmente y en conjunto con estatinas, además de ingerir una dieta apropiada, en pacientes con hipercolesterolemia familiar, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Igualmente, es una alternativa para pacientes que no logran bajar el colesterol con los actuales tratamientos.
Un reciente investigación encontró que la utilización de monoclonales anti-PCSK9 en estudios clínicos está asociado a: fuerte disminución del colesterol y las lipoproteínas, disminución de la mortalidad general, la causada por infarto al miocardio y en menor escala por eventos cardiovasculares y a una marcada reducción de las fracciones lipídicas aterogénicas. Además, el tratamiento demostró ser seguro.
Los anticuerpos monoclonales específicos anti-PCSK9 tienen limitaciones respecto a su eficiencia en el largo plazo, necesitan ser inyectados una o dos veces al mes y, además, son tratamientos muy costosos, más de 10.000 dólares por año. Estas limitaciones podrían ser resueltas con el desarrollo de una vacuna.
¿Estamos cerca de una vacuna terapéutica contra el colesterol?.
Esta investigación está todavía en etapas preclínicas, lo que no garantiza su llegada al mercado. No obstante, según los autores, “una vacuna dirigida a la PCSK9 puede ser una alternativa para los tratamientos con anticuerpos monoclonales”, que como fue mencionado anteriormente, ya están aprobados por la FDA, lo que constituye una promesa y una visión optimista de la situación.
Además, la vacuna tiene la ventaja de ser menos costosa, de fácil producción y de no necesitar una inyección regular para obtener buenos resultados.
El Dr. Bryce Chakerian de la Universidad de Nuevo México y autor del trabajo, en una nota de prensa comentó: “Una de la cosa más excitante en esta vacuna es que parece ser mucho más efectiva que las solas estatinas”. “El equipo ahora está buscando socios comerciales para su tecnología y para ampliar los estudios en macacos”.
Irene Pérez Schael
