Primer caso de terapia génica

Historia

Este es el relato de una historia que recientemente, hace unas 5 semanas, apareció en la mayoría de los diarios del mundo. Es muy conmovedora porque una enfermedad grave que había comenzado en los primeros días de nacido de un bebé, agosto del año pasado, fuera curada 8 meses después con terapia génica, hecho que representó un monumental avance científico. Es la primera vez que ocurre este tipo de investigación.

El bebé llamado KJ para propósitos de divulgación padecía una rara enfermedad genética que al momento de su nacimiento los médicos del Hospital Infantil de Filadelfia no supieron de lo que se trataba. KJ se negaba a comer y presentó síntomas como letargo y dificultad respiratoria en los dos primeros días de vida, luego en la sangre se detectaron niveles altos de amoníaco y del aminoácido glutamina y niveles no detectables de citrulina, síntomas de deficiencia de la carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1, por sus siglas en inglés), una enzima que interviene en el metabolismo de las proteínas y en el ciclo de la urea.

Se indicaron las pruebas genéticas para confirmar la enfermedad, la cual es un trastorno raro que presenta una mutación en el gen de la CPS1 que ocurre muy rara vez (1 niño de cada 1,3 millones). Este tipo de mutación se origina en una letra incorrecta en el ADN de KJ que puede ser corregida utilizando la tecnología de edición génica y la genética personalizada. Técnica personalizada que no se había desarrollado en esta área hasta el momento.

Descripción de la enfermedad

La homeostasis o el mantenimiento del equilibrio en el metabolismo de las proteínas y la producción de aminoácidos es indispensable para conservar un estado de salud normal. Las proteínas se descomponen en aminoácidos, cuya restauración resulta en la producción de amoníaco que se dirige al hígado en forma de glutamina donde ésta se convierte en glutamato, liberando amoníaco que luego es metabolizado a urea y así se desintoxica el organismo de amoníaco en forma normal. El ciclo de la urea es muy importante para mantener los niveles adecuados de amoníaco.

Un desequilibrio en el ciclo de la urea, como el que ocurre cuando hay deficiencia de esta enzima, carbamilfosfato sintetasa 1 (CPS1), encargada de catalizar la condensación de amoníaco y bicarbonato, se producen altos niveles de amoníaco o hiperamonemia severa; trastorno que, cuando se manifiesta en un neonato como es este caso, puede causar la muerte, pero si el paciente sobrevive ocurren secuelas neurológicas y, a un mismo tiempo, debe ser sometido a un trasplante de hígado, órgano que se va dañando con el tiempo porque que no metaboliza correctamente al amoníaco. Este trasplante restaura el ciclo de la urea y el paciente mejora.

Ante este diagnóstico tan severo, la Dra. Rebecca Ahrens-Nicklas del Hospital Infantil de Filadelfia le escribió un correo electrónico Kiran Musunuro, un investigador que trabaja en la edición de genes en la Universidad de Pensilvania. Musunuro comentó para sí: “En ese momento, el reloj se pone en marcha en mi mente”. “Esto es la vida real. Esto no es hipotético”. No podían pasar años para desarrollar un editor de genes para KJ, él no podía esperar tanto, quizás solo 6 meses.

   Kiran Musunuro y Rebecca Ahrens-Nicklas

La Dra. Ahrens-Nicklas, directora del Programa Frontier de Terapia Génica para Trastornos Metabólicos Hereditarios (GTIMD) del Hospital Infantil de Filadelfia y Musunuro del Hospital de Pensilvania se anotaron en esta carrera científica. Acontecimiento que fue reseñado en el New York Times el 16 de mayo de 2025.

En el diseño del tratamiento participó un grupo de médicos de varios hospitales. Decenas de investigadores dejaron de lado todo lo no urgente durante meses. Uno de ellos fue Fyodor Urnov, de la Universidad de California, campus Berkeley, quien forma parte de una colaboración académica con Danaher Corporation, una empresa capaz de producir el editor de genes para KJ a un nivel que permitiera utilizarlo en un paciente. Danaher colaboró a su vez con otras dos empresas de su propiedad, otras de biotecnología y otro instituto de investigación, dijo Sadik Kassim, su director de tecnología para medicamentos genómicos.

La Dra. Ahrens-Nicklas comentó: “La FDA también facilitó la aprobación reglamentaria del tratamiento”. En Berkeley, Urnov dijo: “los científicos se quemaron las pestañas en esto con una vela del tamaño de la bahía de San Francisco” y añadió que “semejante velocidad para producir un CRISPR de grado clínico para una enfermedad genética no tiene precedentes en nuestro campo. Ni de lejos”. Todos estaban felices…

La aplicación de esta tecnología implicaba riesgos, sin embargo, los padres del bebé decidieron darle una oportunidad a KJ. Ellos describen en este video las penurias y esperanzas que vivieron. Nicole Muldoon, la mamá, dijo: “lo amábamos y no queríamos que sufriera…”. En cambio, KJ ha hecho historia en la medicina con el éxito de esta oportunidad, como se verá en esta historia.

Edición de genes

La edición de genes es un grupo de tecnologías por medio de las cuales se puede cambiar el ADN. Ellas permiten agregar, quitar o alterar el material genético en ciertos lugares del genoma sin romper el ADN. El enfoque más conocido es el CRISPR-Cas9 que utiliza una molécula de ARN guía CRISPR para encontrar su ADN objetivo.

Esta terapia es también conocida como terapia génica de inserción, en donde los genes pueden ser sintetizados a partir de un ADN normal donado por una persona. Esta es la que tiene mayor probabilidad de éxito en la prevención y curación de enfermedades causadas por un solo gen.  Por ejemplo, son las mutaciones producidas por una letra incorrecta en el ADN que requieren la tecnología que sustituye la letra incorrecta por una correcta para tratar, curar o prevenir una enfermedad o un trastorno médico. Esta tecnología correctiva cambia un solo nucleótido como sería la citosina por una timina o una adenina por una guanina.

Adicionalmente, esta terapia también contempla otras estrategias como el reemplazo de un gen dañado, la reparación de un gen anormal, la introducción de un gen funcional que no estaba presente y el cambio en la activación o desactivación de la expresión de un gen o procedimiento epigenético.

En MiradorSalud publicamos un artículo sobre la técnica CRISPR, su historia, aplicación creada por las Dras. Charpentier y Doudna por lo que recibieron el Permio Nobel en 2020, además de su posible uso en la pandemia de covid-19. Aparte de las publicaciones de Félix Tapia y Marisol Tapia, si bien no son familias, quienes describieron la nueva forma de editar genes y la producción de proteínas alternativas, cada uno, respectivamente.

Kiran Musunuro y la edición de genes

Musunuro es un médico especializado en medicina cardiovascular, quién investiga la genética y la genómica de estas enfermedades y es un experto en técnicas de edición de genes, particularmente en CRISPR-Cas9. Su laboratorio es pionero en el desarrollo de una técnica muy eficiente, en la cual modifica genéticamente las células madre pluripotenciales humanas, diferenciándolas, con el objeto de modelar enfermedades. Además, desarrolla edición génica para modificar genes en el hígado con el propósito de disminuir los niveles de colesterol y proteger a los pacientes de ataques al corazón y accidentes cerebrovasculares.

“Hubo que actuar rápido en muchas ocasiones” dijo Musunuro después de alcanzado el desarrollo del medicamento.

Tratamiento

KJ tuvo que vivir en el hospital para administrarle un tratamiento que incluyó una medicación que eliminara el nitrógeno (fenilbutirato de glicerol), un suplemento de citrulina y una dieta baja en proteínas para que no se produjeran niveles elevados de amoniaco porque si no, se necesitaría un trasplante de hígado antes del tiempo previsto. Debía con este tratamiento durar los 6 meses mínimos que se habían establecido para desarrollar el medicamento. Tuvo recaídas, pero salió adelante.

El medicamento es envuelto en moléculas de lípidos para protegerlo de su degradación en la sangre camino hacia el hígado, en donde se realizará la edición que ordenará a las células hepáticas producir la enzima CPS1. También contiene una secuencia de ARN corta CRISPR que lo guía hacia la ubicación de ADN específica en donde hay que cambiar la letra después que la enzima Cas9 corte el ADN en ese lugar específico. En la figura se explica lo que sucede en el bebé una vez que se haya aplicado el medicamento K-abe.

Desarrollo de la técnica personalizada

Los científicos comenzaron rápidamente a desarrollar una terapia personalizada de edición de bases para KJ que se administró vía hacia los hepatocitos del hígado por medio de nanopartículas lipídicas, descrita en el artículo del NEJM.

En 7 meses desarrollaron el medicamento K-abe siguiendo los pasos señalados por mes y descritos a continuación:

Mes 1: Nacimiento y diagnóstico clínico y genético

Mes 2: Desarrollo de la línea celular específica para el paciente; identificación del abordaje o enfoque, eficiente y preciso para la edición de bases

Mes 3: Generación del modelo específico para el paciente en un ratón

Mes 4: Análisis iniciales con distintos grados de reactivos; Reunión con la FDA antes de someter la aplicación al IND (Junta Institucional)

Mes 5: Se completó el análisis toxicológico del lote K-abe

Mes 6: Se completó la toxicológica en primates no humanos; evaluación del lote en un modelo de ratón; se completó la evaluación clínica del lote K-abe

Mes 7: Evaluación clínica de lotes en células; análisis de edición con lotes clínicos fuera del objetivo; aplicación aprobada por el IND; introducción a la FDA; aprobación del medicamento; permiso para su uso; el paciente recibe la primera dosis

Mes 8: Paciente recibe la segunda dosis del medicamento denominado K-abe

KJ recibió una infusión personalizada, solo para él y diseñada específicamente para corregir su mutación y fue supervisada durante 2 horas por Musunuro quién dijo “estar emocionado y aterrorizado a la vez”.

KJ durmió durante el tratamiento. Después de la primera dosis, aplicada en baja concentración, el bebé fue mejorando, pudo comer más proteínas en su dieta y le bajaron la dosis de fenilbutirato de glicerol. Sin embargo, seguía necesitando medicación para eliminar el amoníaco, lo que indicaba que todavía quedaban algunas células afectadas cuyo ADN no había sido corregido y todas las células dañadas debían ser corregidas.

La segunda dosis fue aplicada a una concentración moderada. En caso de que lo requiera puede recibir dosis adicionales. Algunos opinan que KJ recibió una tercera dosis.

Escriben los autores de este trabajo que se podrían desarrollar terapias similares para errores congénitos del metabolismo hepático en menor tiempo dado que podrían no ser necesarios los estudios en animales.

Este trabajo fue publicado el 15 de mayo de 2025 en la revista The New England Journal of Medicine, en donde participaron 45 investigadores, y fue presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular.

Día Mundial de la Neurofibromatosis (17 de mayo), otra enfermedad genética… 

Esta experiencia con la edición génica abre un campo de posibilidades para tratamientos de enfermedades genéticas que tanto nos hacen sufrir y nos complican el tránsito por la vida. Una de ellas es la Neurofibromatosis, enfermedad que celebró su día Mundial el pasado 17 de mayo, dos días después de conocer este gran hallazgo científico.

A la Neurofibromatosis le dedicamos dos artículos en MiradorSalud. En uno de ellos, relaté mi experiencia en un Hospital de Brasil, cuando operaron a una niña de 2 años de una pseudoartrosis congénita asociada a Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y el otro rememorando el día mundial de la Neurofibromatosis en donde explicamos en qué consiste la enfermedad.

La Neurofibromatosis está viviendo un auge en las investigaciones sobre terapias genéticas para esta enfermedad; por ejemplo, ha ocurrido una colaboración estratégica para fundar una empresa, “CureAge Therapeutics”, a partir de dos grandes instituciones en el área, las cuales representan un catalizador para el descubrimiento y desarrollo de fármacos para la NF y la vanguardia en la creación de empresas para los avances en los tratamientos: Fundación de Tumores Infantiles (CTF) y Deep Science Ventures (DSV)

El enfoque de CureAge en la investigación se basa en la utilización de nanopartículas lipídicas como transportador del material genético terapéutico dirigido con precisión a las células implicadas en el crecimiento del tumor NF1, llamadas células de Schwann. De esta manera se restaura la función de la NF1 y se eliminan las células tumorales, facilitando así una cura a largo plazo.

Existen otros enfoques como la iniciativa de reemplazo de genes NF1 en la que se administran niveles terapéuticos del gen NF1 combinados con la inyección de vectores de virus adenoasociados (AAV), estrategia que tiene ya resultados preliminares y están casi listos para iniciar estudios preclínicos (NTAP – NF Research Accelerated). Paralelamente están explorando otros vectores neurotrópicos.

Finalizamos este artículo, esperanzados en el logro de la cura de la NF1 y celebrando los avances en terapia genética.

Irene Pérez Schael

Nota: los relatos anecdóticos así como las imágenes provienen del New York Times, La Vanguardia y el ABC Salud